febrero 13, 2022

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Para el Editor:
Sección:

En una perspectiva reciente, Dreyfuss y colegas (1) cuestionan la existencia y el papel de las citocinas durante la lesión pulmonar inducida por ventilación mecánica (IAV), de acuerdo con su único trabajo publicado en el campo de los mediadores y el biotrauma, en el que no confirmaron algunos de nuestros hallazgos (ver Referencia 25 en Dreyfuss y colegas). Nuestra crítica de su perspectiva no es solo que se centró en muchas de las llamadas inconsistencias triviales dentro de los estudios y entre ellos, sino que lo hizo sin un marco conceptual. La inclusión de los tres conceptos siguientes habría aclarado muchos conceptos erróneos.

En primer lugar, Dreyfuss y sus colegas (1) no distinguen sistemáticamente entre las dos partes independientes de la hipótesis del biotrauma: (1) que la ventilación puede causar la liberación de mediadores, y (2) que estos mediadores tienen acciones biológicas. Debido a que la hipótesis del biotrauma es bastante nueva, hasta ahora la mayor parte del trabajo se ha ocupado de la primera parte de esta hipótesis y existen amplias pruebas (la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana de 2003 abundó en tales estudios) para apoyar que la ventilación o el estiramiento pueden activar las células y promover la liberación de mediadores. Las diferencias entre los estudios o los niveles basales distintos de cero en los sujetos de control no invalidan esta noción general, y el problema ahora no es si la ventilación causa la liberación del mediador, sino cómo. La pregunta, posiblemente más importante, se refiere al papel biológico de estos mediadores. Este problema solo ha comenzado a abordarse recientemente, y, sin embargo, ya hay al menos tres estudios en animales sanos en los que la lesión pulmonar inducida por la ventilación aparentemente no fue causada directamente por las fuerzas mecánicas en sí, sino por los mediadores producidos en respuesta a estas fuerzas (2, 3, Referencia 50 en Dreyfuss y colegas). Uno de estos estudios, que muestra el papel fundamental de los receptores de proteína inflamatoria de macrófagos (PIM)-2α (CXCR2) en un modelo murino de VILI (Referencia 50 en Dreyfuss y colegas), es desestimado por Dreyfuss y colegas (1) con la declaración: «No es muy sorprendente que los pulmones lesionados finalmente recluten neutrófilos.»El punto crítico es que los neutrófilos se reclutaron en los pulmones antes de la lesión, como lo demuestra la prevención de la lesión pulmonar cuando se bloqueó el secuestro de neutrófilos. Esto es exactamente lo que la hipótesis del biotrauma podría predecir.

En segundo lugar, la evaluación de que esto «no es sorprendente» se basa en el segundo déficit conceptual de este examen, a saber, que no distingue sistemáticamente entre modelos de una respuesta positiva y de dos respuestas positivas. Casi todo el trabajo antes de 1996 utilizado dos golpes modelos, normalmente el lavado pulmonar modelo seguido por diferentes estrategias de ventilación. Se ha observado un aumento de los niveles de citoquinas causado por estrategias ventilatorias perjudiciales en varios modelos de dos impactos, pero la interacción entre los primeros (p. ej., lavado o aspiración ácida) y el segundo golpe (ventilación) es muy complejo, y el estímulo inicial para la liberación del mediador y la activación leucocitaria es difícil de definir. Por lo tanto, los investigadores han comenzado a investigar los efectos de la ventilación en pulmones sanos (modelo de un solo resultado). Y considerando que en los modelos de un solo golpe ha sido difícil detectar siempre el factor de necrosis tumoral (TNF; Dreyfuss y sus colegas), muchos otros mediadores se encontraron con frecuencia, como la interleucina (IL) -6, MIP-2α, MIP-1α y, a veces, incluso el TNF (3, 4, Referencia 50 en Dreyfuss y sus colegas).

En tercer lugar, la ventilación puede provocar la liberación del mediador por al menos cuatro mecanismos fundamentalmente diferentes: necrosis, descompartimentación, estiramiento o esfuerzo cortante (5). Desafortunadamente, Dreyfuss y sus colegas (1) confunden estos mecanismos. Por ejemplo, confunden el modelo de liberación de mediadores inducida por ventilación en pulmones de ratón perfundidos ilesos (Referencias 24 y 30 en Dreyfuss y colegas) con un modelo de liberación de mediadores causada por descompartimentación (ver p. 1.468 en Referencia 1). La diferencia entre ambos modelos se ilustra por los efectos antitéticos del surfactante: En el modelo de pulmón de ratón perfundido donde se mantiene la integridad pulmonar, el tratamiento con surfactante (muy probablemente porque mejora el estiramiento) aumenta la liberación del mediador (6); mientras que en un modelo de decompartmentalización, el surfactante tiene el efecto opuesto y reduce la liberación del mediador (7). La noción de que los niveles mediadores pueden aumentar en respuesta a la necrosis celular inducida por la ventilación y la descompartimentación no excluye la posibilidad de que, bajo estrategias de ventilación menos perjudiciales, el estiramiento del pulmón pueda activar vías de mecanotransducción específicas (5).

Por lo tanto, la mayoría de las llamadas inconsistencias podrían haberse conciliado mediante la aplicación sistemática de un marco conceptual. Además, muchos otros argumentos en esta perspectiva parecen malinterpretarse. Por ejemplo, la crítica de la obra de Stüber y sus colegas (Referencia 60 en Dreyfuss y sus colegas) dice: «También es difícil entender por qué los cambios en la concentración ocurrieron tan rápidamente…», lo que sugiere, sin más argumentación, que hay algo mal con los datos. Este tipo de argumento no debe usarse en un artículo científico, ya que revela los sesgos de los autores. Tampoco vemos por qué Dreyfuss y sus colegas creen que el efecto aditivo entre el estiramiento y el lipopolisacárido (LPS) en el trabajo de Tremblay y sus colegas (Referencia 23 en Dreyfuss y sus colegas) es difícil de explicar, e incluso si es así, ¿qué probaría esto? Una posible explicación es que ambos fenómenos actúan a través de un mecanismo común (por ejemplo, a través de NF-kB) que se satura a altos niveles de activación. Además, en contraste con lo que se insinúa, la liberación de un mediador en respuesta a la sobreventilación no puede explicarse por la contaminación por LPS, porque también ocurre en animales resistentes a LPS (Referencia 30 en Dreyfuss y colegas). Otra discrepancia supuesta es que un antagonista de los receptores de IL-1 era parcialmente protector, mientras que no hubo un aumento significativo en los niveles de IL-1 (Referencia 43 en Dreyfuss y colegas). Las posibles explicaciones de este hallazgo que no se mencionan incluyen el momento incorrecto de la medición de la IL-1 y el hecho bien conocido de que el nivel de citocinas que se puede medir in vivo solo puede representar la punta del iceberg (8). En tales casos, los estudios con antagonistas pueden ser mucho más reveladores. Sin lugar a dudas, la biología de los mediadores y sus efectos es compleja: factores importantes (entre muchos) a considerar son la fuerza del estímulo, el modelo de lesión y el curso del tiempo. Simplemente afirmar que hay «discrepancias» entre los estudios sin diseccionar estas posibilidades es insuficiente.

Un análisis crítico e imparcial de la hipótesis del biotrauma está ciertamente justificado y podría proporcionar ideas novedosas e hipótesis comprobables. Lamentablemente, Dreyfuss y sus colegas (1) han perdido esta oportunidad. Su perspectiva termina con una cita de la comedia de Molière El Doctor a pesar de Sí mismo. Desafortunadamente, incluso en este contexto, la literatura se malinterpreta. La cita con respecto a los» humeurs peccante » (humores pecaminosos) a los que se hace referencia en su perspectiva no era, como implicaban, la creencia de un médico, sino más bien las creencias de un leñador borracho que se hacía pasar por un médico.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.