31 ledna, 2022

chronická invazivní sinusitida Aspergillus a Otitis s prodloužením meningeální úspěšně léčena vorikonazolem

TEXT

invazivní aspergilóza (IA) je život ohrožující onemocnění s úmrtností 45%, které se vyskytuje většinou u imunokompromitovaných pacientů (1). Lokalizace centrálního nervového systému (CNS) představuje nezávislý rizikový faktor smrti v IA a může se objevit s nebo bez plicní lokalizace (1). Zde uvádíme dva prokázané případy aspergilózy lebky s meningitidou, zahrnující pacienty, kteří nepatřili do skupin s vysokým rizikem IA a kteří úspěšně reagovali na léčbu vorikonazolem bez chirurgického zákroku.

případ 1 zahrnoval 71letou ženu, která byla přijata se ztrátou zrakové ostrosti v pravém oku. Příznaky se zhoršovaly po dobu 1 roku, což vedlo k úplné ztrátě zraku v pravém oku, než pacient vyhledal systém zdravotní péče. Její anamnéza odhalila vysoký krevní tlak, nefroangiosklerózu a chronické selhání ledvin vedoucí k hemodialýze po dobu 2 let.

při přijetí byla pacientka afebrilní; kromě ztráty zraku v pravém oku vykazovala intenzivní hemikraniální bolest hlavy, ztuhlý krk a pravou exoftalmii. Nebyly tam žádné další obrny lebečních nervů. Studie orbitocerebrálního počítačového tomografického a magnetického rezonančního zobrazování (MRI) ukázaly infiltraci pravého orbitálního a optického kanálu, kompresi zrakového nervu a šíření do pravých sfénoidních a kavernózních dutin spojených s pachymeningitidou (obr. 1A). Vzorky retroorbitální chirurgické biopsie, včetně vzorků etmoidálního a sfenoidálního sinu, vykazovaly subakutní zánětlivé léze s multifokálním krvácením. Barvení Gomori-Grocott odhalilo hyalinní septátové hyfy (obr. 2), a kultura přinesla Aspergillus fumigatus komplex. A. fumigatus byl identifikován morfologicky; bohužel s tímto izolátem nebylo provedeno testování antifungální citlivosti kvůli velmi nízkému výskytu primárních izolátů rezistentních na triazoly ve Francii (2). Analýzy mozkomíšního moku (CSF) odhalily izolovanou zvýšenou hladinu proteinu 0, 72 g / litr. Bakteriální a houbové kultury CSF byly sterilní. Výchozí měření séra a CSF 1,3-β-d-glukanu (BDG) (Fungitellův test; prahová hodnota, 80 pg/ml) byla pozitivní při 216 a 152 pg/litr. Výsledky testu na antigen galaktomannanu (GM) v séru a CSF byly negativní v PCR testu specifickém pro A. fumigatus (3). Vorikonazol (200 mg, dvakrát denně) byl podáván perorálně. Minimální sérové koncentrace vorikonazolu byly pravidelně sledovány a upravovány na ∼2,5 mg/litr. Pacient zaznamenal klinické zlepšení během 1 týdne, ale správná ztráta zraku byla nevratná. Tolerance antifungální terapie byla dobrá. Kontrolní studie MRI provedená po 7 měsících léčby ukázala významné snížení absorpce pravého kavernózního sinu a pachymeningitidy (obr. 1A). Antifungální léčba pokračovala po dobu 10 měsíců. Nebyla provedena žádná radiologická kontrolní studie na konci léčby, protože pacient byl ztracen v následném sledování.

obr 1

dva případy meningeální invazivní aspergilózy. A) Případ 1 týkající se 71leté ženy. (a A b) axiální T2 vážené (a) a axiální zesílené T1 vážené (b) MRI obrázky ukazují zhrubnutí měkké tkáně v oblasti pravého kavernózního sinusu a orbitálního vrcholu (šipky). K zahušťování (hrotu šípu) přiléhá také meningeální zesílení. (c) studie MRI s axiální zvýšenou váhou T1 provedená po léčbě ukazuje významné snížení zahušťování měkkých tkání a meningitidy. B) Případ 2 týkající se 68leté ženy. (a) axiální T2 vážený MRI obrázek ukazuje levé vyplnění mastoidních vzduchových buněk (šipka) a durální žilní sinusová trombóza(šipka). (b) axiální zesílený obraz MRI vážený T1 ukazuje zhrubnutí měkké tkáně zahrnující levou temporální kost a mandibulární oblast (hvězdička) s meningitidou (šipka). (c) následný axiální zesílený obraz MRI vážený T1 ukazuje významné snížení postižení a přetrvávající durální žilní sinusová trombóza.

obr 2

profily histologických lézí a identifikace hub. (A až D) případ 1, vzorky retroorbitální biopsie. Byla pozorována difúzní subakutní zánětlivá léze (A), charakterizovaná infiltrací neutrofilů, makrofágů (B), lymfocytů a plazmatických buněk (C), někdy spojených s vaskulární a ischemickou nekrózou, s krvácením (B). Byly zjištěny vzácné fragmentované hyfy (velikost <50 µm) (D). Tyto hyalinní hyfy byly septáty, ale nebylo identifikováno žádné větvení, pravděpodobně kvůli malým rozměrům vzorků. (E až H) Případ 2, vzorky meningeální biopsie. Byla pozorována difúzní chronická zánětlivá léze (E), charakterizovaná infiltrací makrofágů, lymfocytů a plazmatických buněk, někdy organizovaných v pseudolymfoidních folikulech (F), obsažených v husté zralé pojivové tkáni (G). Byly identifikovány malé kolonie nepravidelně rozptýlených hyalinních hyf (H). Tyto hyfy byly septa a větvení, s větvemi tvořícími ostré úhly. Obě léze byly v souladu s aspergilózou. Barvení hematoxylinem-eosinem (A, B, C, E, F A G) nebo barvení Gomori-Grocott (D A H).

Případ 2 zahrnoval 68letou ženu, která byla přijata se ztrátou sluchu vlevo a hemikraniální bolestí hlavy. Její anamnéza odhalila nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu a vysoký krevní tlak. Devět měsíců před jejím přijetím zažila mikrobiologicky nezdokumentovanou levostrannou invazivní otitis externa, která napadla mastoidní proces, který byl léčen mastoidektomií a podáním ciprofloxacinu po dobu 2 měsíců. Navzdory léčbě se znovu objevila otalgie s progresivní levým středním uchem, temporální a mandibulární osteomyelitidou a pachymeningitidou, jak bylo hodnoceno pomocí MRI. První chirurgická biopsie kavum, bez rozsáhlého chirurgického debridementu, neidentifikovala žádný infekční agens, ale druhá biopsie, provedená o 1 měsíc později, ukázala lymfocytární zánětlivý infiltrát a kultura přinesla Candida albicans, který byl identifikován na selektivním médiu (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) a rychlým latexovým koaglutinačním sklíčkem (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Francie). Candida albicans byl in vitro citlivý na flukonazol a vorikonazol, s Mic 0, 25 µg/ml a ≤0, 01 µg/ml, stanovenými mikrodiluční metodou EUCAST. Přestože byl flukonazol podáván po dobu 2 měsíců, příznaky se zhoršily s nástupem recidivující paralýzy levého hrtanu. Nová studie MRI odhalila růst bývalých lézí a levou laterální žilní a sigmoidní sinusovou trombózu bez známky intrakraniální hypertenze(obr. 1B). Pacient byl poté předán na naše oddělení. Kromě dřívějších příznaků dokončil klinický projev tinnitus a paralýza levého měkkého patra. Analýza CSF ukázala izolovanou zvýšenou hladinu proteinu 0, 84 g/litr a výsledky mykologické kultury CSF zůstaly negativní. Hladiny CSF a BDG v séru byly zpočátku mírně zvýšeny při 93 a 118 pg / ml. Výsledky GM testů v séru a CSF zůstaly negativní. Tkáňová kultura ze vzorku osteomeningeální biopsie rostla Aspergillus flavus, který byl identifikován na základě morfologických charakteristik a sekvenování genu β-tubulinu. Kmen byl citlivý na itrakonazol s MIC 0,125 µg/ml stanoveným mikrodiluční metodou EUCAST; Mic pro amfotericin B a vorikonazol byly 0,25 µg/ml, pro posakonazol 0,125 µg/ml, pro kaspofungin 0,5 µg/ml a pro mikafungin ≤0,008 µg / ml. Nebyl proveden žádný prodloužený chirurgický debridement. Histopatologická analýza odhalila chronickou meningitidu a osteomyelitidu charakterizovanou difúzní infiltrací makrofágů, lymfocytů a plazmatických buněk. Barvení Gomori-Grocott odhalilo hyalinní septátové hyfy s větvením s ostrým úhlem (obr. 2). Byla zahájena perorální léčba vorikonazolem a antikoagulace. Minimální plazmatická hladina vorikonazolu byla zpočátku 3, 05 mg / litr a poté byla v souvislosti s cholestázou upravena na ∼2 mg/litr. Příznaky se zlepšily během 2 týdnů. Přetrvávala však ztráta sluchu, retroaurikulární hyperestézie a občasný tinnitus. Po 6 měsících ukázaly léze zlepšení na MRI skenech. Léze měkkých tkání se snížily a meningeální vychytávání zmizelo ,ale zůstaly známky osteomyelitidy levé temporální kosti a trombózy levého sinusu (obr. 1B). Antifungální léčba byla přerušena po 18 měsících. Studie MRI provedená 6 měsíců po přerušení léčby ukázala zbytkové léze.

tyto dva případy zdůrazňují diagnostické obtíže týkající se aspergilózy meningeální a lebeční báze při absenci klasických rizikových faktorů. Oba případy měly chronickou prezentaci a dlouhé zpoždění mezi nástupem klinických příznaků a diagnózou. IA se často vyskytuje u hematologických malignit, transplantace pevných orgánů nebo dlouhodobého užívání kortikosteroidů (1). Ačkoli chronické selhání ledvin vyžadující hemodialýzu bylo spojeno s úmrtím souvisejícím s IA u pacienta s rakovinou (4, 5), není to běžný rizikový faktor. Je však známo, že chronické selhání ledvin vede k imunokompromitovanému stavu kombinujícímu podvýživu a poškození imunitního systému (5, 6). Diabetes mellitus není rozpoznán jako rizikový faktor IA sám o sobě, i když se mění vrozená imunita a adaptivní imunita (1, 5, 7, 8). Nekontrolovaný diabetes je však rizikovým faktorem pro plísňovou invazivní otitis (9-12) a byl hlavním základním onemocněním ve třech hlášených případech CNS IA (13-15).

vorikonazol je první linie léčby IA, zejména s lokalizacemi CNS (16-18). Má dobrou penetraci přes hematoencefalickou bariéru a jeho koncentrace v CNS překračují inhibiční koncentrace Aspergillus spp. (19, 20). Americká společnost pro infekční nemoci však doporučuje chirurgický zákrok v kombinaci s antifungální terapií osteomyelitidy a mozkových lézí. Navzdory chronickým průběhům v našich případech byl vorikonazol účinný bez chirurgického debridementu, alespoň v nonneutropenickém prostředí.

CSF GM testování má hlášenou citlivost 80% pro CNS IA (21, 22). Citlivost se však velmi liší podle typu vzorku a stavu pacienta, což dává špatný výkon u nonneutropenických pacientů (1). Zatímco výsledky GM testů v séru a CSF zůstaly v obou případech negativní, BDG byl detekován ve výchozích vzorcích séra a CSF. Je třeba poznamenat, že alespoň jeden vzorek séra pozitivní na BDG je samo o sobě mikrobiologickým kritériem pro diagnostiku pravděpodobného invazivního plísňového onemocnění (IFD) (23). Předchozí předběžná studie ukázala, že průměrné koncentrace BDG CSF 383 pg / ml byly zjištěny u tří pacientů s aspergilózou CNS (24, 25). Více nedávno, během velkého ničivého vypuknutí iatrogenní houbové meningitidy, koncentrace CSF BDG se pohybovaly od 39 do 2,396 pg / ml, což vedlo k diagnóze pravděpodobné houbové meningitidy (26). BDG tedy může být cenným biomarkerem v CSF pro diagnostiku Aspergillus meningitidy a / nebo mozkových lézí, zejména u nonneutropenických pacientů.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.