Januar 31, 2022

Chronisch invasive Aspergillus-Sinusitis und Otitis mit meningealer Extension erfolgreich mit Voriconazol behandelt

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Die invasive Aspergillose (IA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von 45%, die hauptsächlich bei immungeschwächten Patienten auftritt (1). Die Lokalisation des Zentralnervensystems (ZNS) stellt einen unabhängigen Risikofaktor für den Tod bei IA dar und kann mit oder ohne pulmonale Lokalisation auftreten (1). Hier berichten wir über zwei nachgewiesene Fälle von Schädelbasisaspergillose mit Meningitis, an denen Patienten beteiligt waren, die nicht zu Gruppen mit hohem Risiko für IA gehörten und die erfolgreich auf die Voriconazol-Behandlung ohne Operation ansprachen.

Fall 1 betraf eine 71-jährige Frau, die mit Sehschärfeverlust im rechten Auge aufgenommen wurde. Die Symptome hatten sich für 1 Jahr verschlechtert, was zu einem vollständigen Verlust des Sehvermögens in ihrem rechten Auge führte, bevor die Patientin das Gesundheitssystem suchte. Ihre Krankengeschichte ergab Bluthochdruck, Nephroangiosklerose und chronisches Nierenversagen, was zu einer Hämodialyse für 2 Jahre führte.

Bei der Aufnahme war die Patientin afebril; Zusätzlich zum Verlust des Sehvermögens in ihrem rechten Auge zeigte sie starke hemikranielle Kopfschmerzen, steifen Nacken und rechte Exophthalmie. Es gab keine anderen Hirnnervenlähmungen. Orbitozerebrale Computertomographie- und Magnetresonanztomographie-Studien (MRT) zeigten eine Infiltration der rechten Augenhöhle und des Sehkanals, eine Kompression des Sehnervs und eine Ausbreitung auf die rechten Keilbein- und Höhlennebenhöhlen, die mit Pachymeningitis assoziiert waren (Abb. 1A). Retroorbitale chirurgische Biopsieproben, einschließlich ethmoidaler und Keilbeinhöhlenproben, zeigten subakute entzündliche Läsionen mit multifokaler Blutung. Die Gomori-Grocott-Färbung ergab hyaline septierte Hyphen (Abb. 2) und Kultur ergab Aspergillus fumigatus Komplex. A. fumigatus wurde morphologisch identifiziert; leider wurden mit diesem Isolat keine antimykotischen Empfindlichkeitstests durchgeführt, da in Frankreich nur sehr wenige Primärisolate gegen Triazole resistent waren (2). Analysen der Liquor Cerebrospinalis (CSF) ergaben einen isolierten erhöhten Proteingehalt von 0,72 g/Liter. CSF Bakterien- und Pilzkulturen waren steril. Baseline-Serum- und CSF-1,3-β-d-Glucan (BDG) -Messungen (Fungitell-Assay; Schwelle, 80 pg / ml) waren bei 216 bzw. 152 pg / liter positiv. Serum- und CSF-Galactomannan (GM) -Antigen-Testergebnisse waren in einem A. fumigatus-spezifischen PCR-Assay negativ (3). Voriconazol (200 mg, zweimal täglich) wurde oral verabreicht. Die Voriconazol-Talspiegel im Serum wurden regelmäßig überwacht und auf ∼2,5 mg/Liter eingestellt. Der Patient erlebte eine klinische Besserung innerhalb von 1 Woche, aber der Verlust des rechten Sehvermögens war irreversibel. Die Verträglichkeit der antimykotischen Therapie war gut. Eine Kontroll-MRT-Studie, die nach 7-monatiger Behandlung durchgeführt wurde, zeigte eine signifikante Abnahme der Aufnahme des rechten Sinus cavernosus und der Pachymeningitis (Abb. 1A). Die antimykotische Behandlung wurde 10 Monate lang fortgesetzt. Es wurde keine radiologische Kontrollstudie am Ende der Behandlung durchgeführt, da der Patient für die Nachbeobachtung verloren ging.

ABB. 1

Zwei Fälle von meningealer invasiver Aspergillose. (A) Fall 1, an dem eine 71-jährige Frau beteiligt war. (a und b) Axial T2-gewichtet (a) und axial verstärkt T1-gewichtet (b) MRT-Bilder zeigen eine Verdickung des Weichgewebes im Bereich des rechten Sinus cavernosus und der Orbitalspitze (Pfeile). Es gibt auch eine meningeale Verstärkung neben der Verdickung (Pfeilspitze). (c) Eine axial verbesserte T1-gewichtete MRT-Studie, die nach der Behandlung durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Abnahme der Weichteilverdickung und Meningitis. (B) Fall 2, an dem eine 68-jährige Frau beteiligt war. (a) Ein axiales T2-gewichtetes MRT-Bild zeigt die linke Füllung der Mastoid-Luftzellen (Pfeil) und die durale venöse Sinusthrombose (Pfeilspitze). (b) Ein axial verstärktes T1-gewichtetes MRT-Bild zeigt eine Verdickung des Weichgewebes, an der der linke Schläfenbein und die Unterkieferregion beteiligt sind (Sternchen), mit Meningitis (Pfeil). (c) Ein axial verbessertes T1-gewichtetes MRT-Folgebild zeigt eine signifikante Abnahme der Beteiligung und persistierende duralvenöse Sinusthrombose.

ABB.2

Histologische Läsionsprofile und Pilzid-identifizierung. (A bis D) Fall 1, retroorbitale Biopsieproben. Eine diffuse subakute entzündliche Läsion wurde beobachtet (A), gekennzeichnet durch Infiltration von Neutrophilen, Makrophagen (B), Lymphozyten und Plasmazellen (C), manchmal assoziiert mit vaskulärer und ischämischer Nekrose, mit Blutung (B). Es wurden seltene fragmentierte Hyphen nachgewiesen (Größe <50 µm) (D). Diese hyalinen Hyphen waren septiert, aber es wurde keine Verzweigung festgestellt, wahrscheinlich wegen der geringen Größe der Proben. (E bis H) Fall 2, meningeale Biopsieproben. Es wurde eine diffuse chronisch entzündliche Läsion beobachtet (E), die durch Infiltration von Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen gekennzeichnet ist, die manchmal in pseudolymphoiden Follikeln (F) organisiert sind und in dichtem reifem Bindegewebe (G) enthalten sind. Kleine Kolonien unregelmäßig verteilter hyaliner Hyphen wurden identifiziert (H). Diese Hyphen waren septiert und verzweigten sich, wobei die Äste spitze Winkel bildeten. Beide Läsionspräsentationen stimmten mit Aspergillose überein. Hämatoxylin-Eosin-Färbung (A, B, C, E, F und G) oder Gomori-Grocott-Färbung (D und H).

Fall 2 betraf eine 68-jährige Frau, die mit linkem Hörverlust und hemikraniellen Kopfschmerzen aufgenommen wurde. Ihre Krankengeschichte ergab unkontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus und Bluthochdruck. Neun Monate vor ihrer Aufnahme hatte sie eine mikrobiologisch undokumentierte links-invasive Otitis externa erlebt, die in den Warzenfortsatz eindrang und 2 Monate lang durch Mastoidektomie und Ciprofloxacin-Verabreichung behandelt wurde. Trotz Behandlung trat die Otalgie wieder auf, mit fortschreitender Osteomyelitis des linken Mittelohrs, des Schläfen- und Unterkiefers und Pachymeningitis, wie durch MRT beurteilt. Eine erste chirurgische Hohlraumbiopsie ohne ausgedehntes chirurgisches Debridement identifizierte kein infektiöses Agens, aber eine zweite Biopsie, die 1 Monat später durchgeführt wurde, zeigte ein lymphozytäres Entzündungsinfiltrat und Kultur ergab Candida albicans, das auf selektivem Medium (BBL CHROMagar Candida; BD, Funken, MD) und durch den schnellen Latex-Koagglutinations-Objektträgertest (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Frankreich) identifiziert wurde. Candida albicans war in vitro empfindlich gegenüber Fluconazol und Voriconazol, mit MKS von 0,25 µg / ml bzw. ≤0,01 µg/ ml, bestimmt durch die EUCAST-Mikrodilutionsmethode. Obwohl Fluconazol 2 Monate lang verabreicht wurde, verschlechterten sich die Symptome mit dem Einsetzen einer rezidivierenden linken Kehlkopflähmung. Eine neue MRT-Studie ergab ein Wachstum der früheren Läsionen und eine linkslaterale venöse und Sigmoidsinusthrombose ohne Anzeichen einer intrakraniellen Hypertonie (Abb. 1B). Der Patient wurde dann auf unsere Station überwiesen. Zusätzlich zu den früheren Symptomen vervollständigten Tinnitus und Lähmung des linken weichen Gaumens die klinische Präsentation. Die Liquoranalyse zeigte einen isolierten erhöhten Proteingehalt von 0,84 g / Liter, und die Ergebnisse der liquormykologischen Kultur blieben negativ. CSF- und Serum-BDG-Spiegel waren anfangs mit 93 bzw. 118 pg / ml leicht erhöht. Serum- und CSF-GM-Testergebnisse blieben negativ. Die Gewebekultur aus einer osteomeningealen Biopsieprobe wuchs Aspergillus flavus, der anhand morphologischer Merkmale und Sequenzierung des β-Tubulin-Gens identifiziert wurde. Der Stamm war anfällig für Itraconazol mit einer MHK von 0,125 µg / ml, bestimmt nach der EUCAST-Mikrodilutionsmethode; die MHK für Amphotericin B und Voriconazol betrugen 0,25 µg / ml, die für Posaconazol 0,125 µg / ml, die für Caspofungin 0,5 µg / ml und die für Micafungin ≤0,008 µg / ml. Es wurde kein ausgedehntes chirurgisches Debridement durchgeführt. Die histopathologische Analyse ergab chronische Meningitis und Osteomyelitis, die durch diffuse Infiltration von Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen gekennzeichnet sind. Die Gomori-Grocott-Färbung ergab hyaline septierte Hyphen mit spitzwinkliger Verzweigung (Abb. 2). Die orale Therapie mit Voriconazol und die Antikoagulation wurden begonnen. Der Voriconazol-Talspiegel im Plasma betrug anfänglich 3,05 mg / Liter und wurde dann im Rahmen der Cholestase auf ∼2 mg / Liter eingestellt. Die Symptome besserten sich innerhalb von 2 Wochen. Links Hörverlust, retroaurikuläre Hyperästhesie und gelegentlicher Tinnitus blieben jedoch bestehen. Nach 6 Monaten zeigten die Läsionen eine Verbesserung der MRT-Scans. Weichteilläsionen nahmen ab und die meningeale Aufnahme verschwand, aber Anzeichen einer Osteomyelitis des linken Schläfenbeins und einer Thrombose der linken Nasennebenhöhlen blieben bestehen (Abb. 1B). Die antimykotische Behandlung wurde nach 18 Monaten abgebrochen. Eine MRT-Studie, die 6 Monate nach Absetzen der Behandlung durchgeführt wurde, zeigte Restläsionen.

Diese beiden Fälle betonen die diagnostischen Schwierigkeiten bei der Meningeal- und Schädelbasisaspergillose in Abwesenheit klassischer Risikofaktoren. Beide Fälle hatten eine chronische Präsentation und eine lange Verzögerung zwischen dem Einsetzen der klinischen Symptome und der Diagnose. IA tritt häufig bei hämatologischen Malignomen, Organtransplantationen oder langfristiger Anwendung von Kortikosteroiden auf (1). Obwohl chronisches Nierenversagen, das eine Hämodialyse erfordert, bei einem Krebspatienten mit einem IA-bedingten Tod assoziiert war (4, 5), ist es kein häufiger Risikofaktor. Es ist jedoch bekannt, dass chronisches Nierenversagen zu einem immungeschwächten Zustand führt, der Mangelernährung und Beeinträchtigung des Immunsystems kombiniert (5, 6). Diabetes mellitus wird an sich nicht als IA-Risikofaktor erkannt, obwohl angeborene Immunität und adaptive Immunität verändert sind (1, 5, 7, 8). Unkontrollierter Diabetes ist jedoch ein Risikofaktor für pilzinvasive Otitis (9-12) und war die Haupt Grunderkrankung in drei gemeldeten Fällen von ZNS IA (13-15).

Voriconazol ist die Erstlinientherapie für IA, insbesondere bei ZNS-Lokalisationen (16-18). Es hat eine gute Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke und seine ZNS-Konzentrationen überschreiten die Hemmkonzentrationen für Aspergillus spp. (19, 20). Die Infectious Diseases Society of America empfiehlt jedoch eine Operation in Kombination mit einer antimykotischen Therapie bei Osteomyelitis und zerebralen Läsionen. Trotz der chronischen Verläufe in unseren Fällen war Voriconazol zumindest in einer nicht-neutropenischen Umgebung ohne chirurgisches Debridement wirksam.

CSF-GM-Tests haben eine berichtete Sensitivität von 80% für ZNS-IA (21, 22). Die Empfindlichkeit variiert jedoch stark je nach Probentyp und Patientenzustand, was zu einer schlechten Leistung bei nicht-neutropenischen Patienten führt (1). Während die Serum- und Liquor-GM-Testergebnisse in beiden Fällen negativ blieben, wurde BDG in Serum- und Liquorproben zu Studienbeginn nachgewiesen. Es ist zu beachten, dass mindestens eine BDG-positive Serumprobe per se ein mikrobiologisches Kriterium für die Diagnose einer wahrscheinlichen invasiven Pilzerkrankung (IFD) ist (23). Eine frühere Vorstudie zeigte, dass bei drei Patienten mit ZNS-Aspergillose mittlere CSF-BDG-Konzentrationen von 383 pg / ml gefunden wurden (24, 25). In jüngerer Zeit, während eines großen verheerenden Ausbruchs der iatrogenen Pilzmeningitis, lagen die BDG-Konzentrationen im Liquor zwischen 39 und 2.396 pg / ml, was die Diagnose einer wahrscheinlichen Pilzmeningitis anleitete (26). Daher könnte BDG ein wertvoller Biomarker im Liquor für die Diagnose von Aspergillus-Meningitis und / oder Hirnläsionen sein, insbesondere bei nicht-neutropenischen Patienten.

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