13 helmikuun, 2022

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

toimittajalle:
jakso:

viime aikoina Dreyfuss ja kollegat (1) kyseenalaistavat sytokiinien olemassaolon ja roolin hengityskoneen aiheuttaman keuhkovamman (VILI) aikana yhdessä ainoasta julkaistusta työstään välittäjien ja biotrauman alalla, jossa he eivät vahvistaneet joitakin havaintojamme (Katso Dreyfuss and colleaves-teoksen viite 25). Arvostelemme heidän näkökulmaansa paitsi siitä, että siinä keskityttiin moniin vähäpätöisiin niin sanottuihin epäjohdonmukaisuuksiin tutkimusten sisällä ja niiden välillä, myös siitä, että siinä ei ollut käsitteellistä viitekehystä. Seuraavien kolmen käsitteen määrääminen olisi selventänyt monia väärinkäsityksiä.

ensinnäkin Dreyfuss ja kollegat (1) eivät tee systemaattisesti eroa biotrauma-hypoteesin kahden itsenäisen osan välillä: (1) että ilmanvaihto voi aiheuttaa välittäjien vapautumista ja (2) että näillä välittäjillä on biologisia vaikutuksia. Koska biotrauma-hypoteesi on melko Uusi, tähän asti suurin osa työstä on ollut huolissaan tämän hypoteesin ensimmäisestä osasta ja runsaasti todisteita (vuoden 2003 American Thoracic Society International Conference oli runsaasti tällaisia tutkimuksia) on olemassa tukemaan sitä, että ilmanvaihto tai venytys voi aktivoida soluja ja edistää välittäjän vapautumista. Erot tutkimusten välillä tai verrokkikohteiden ei-nollatason lähtötaso eivät kumoa tätä yleistä käsitystä, ja nyt ongelmana ei ole se, aiheuttaako ilmanvaihto välittäjän vapautumisen, vaan se, miten ilmanvaihto aiheuttaa välittäjän vapautumisen. Kiistatta tärkeämpi kysymys koskee näiden välittäjien biologista roolia. Tätä ongelmaa on alettu käsitellä vasta äskettäin, ja silti on jo olemassa ainakin kolme terveillä eläimillä tehtyä tutkimusta, joissa ilmanvaihdon aiheuttama keuhkovaurio ei ilmeisesti johtunut suoraan mekaanisista voimista vaan välittäjistä, jotka on tuotettu vastauksena näihin voimiin (2, 3, viite 50 Dreyfuss ja kollegat). Dreyfuss ja kollegat (1) hylkäävät yhden näistä tutkimuksista, jotka osoittavat makrofagi-tulehdusproteiinin (MIP) – 2α-reseptorien (CXCR2) keskeisen roolin hiiren VILI-mallissa (viite 50 Dreyfuss and colleaves) ja toteavat: ”ei ole kovin yllättävää, että loukkaantuneet keuhkot lopulta värväävät neutrofiileja.”Kriittinen kohta on se, että neutrofiilit otettiin keuhkoihin ennen loukkaantumista, mikä on osoitettu keuhkovaurion ehkäisemisessä, kun neutrofiilien sekvestraatio estettiin. Juuri tätä biotrauma-hypoteesi ennustaisi.

toiseksi arvio, jonka mukaan tämä ei ole ”yllättävää”, perustuu tämän tarkastelun toiseen käsitteelliseen vajeeseen eli siihen, että siinä ei järjestelmällisesti erotella yhden ja kahden osuman malleja. Lähes kaikissa ennen vuotta 1996 tehdyissä töissä käytettiin kaksihittimallia, tyypillisesti keuhkojen huuhtelumallia, jota seurasi erilaisia ilmanvaihtostrategioita. Vahingollisista hengitysstrategioista johtuvia sytokiinipitoisuuksien kohoamista on havaittu useissa kahden hitin malleissa, mutta ensimmäisen (esim., huuhtelu tai happo aspiraatio) ja toinen osuma (ilmanvaihto) on hyvin monimutkainen, ja ensimmäinen ärsyke välittäjän vapautumista ja leukosyyttien aktivaatiota on vaikea määritellä. Siksi tutkijat ovat alkaneet tutkia ilmanvaihdon vaikutuksia terveissä keuhkoissa (yhden hitin malli). Ja kun taas yhden hitin malleissa on ollut vaikea aina havaita tuumorinekroositekijä (TNF; mitä Dreyfuss ja kollegat ylikorostavat), monia muita välittäjiä löytyi usein, kuten interleukiini (IL) -6, MIP-2α, MIP-1α ja joskus jopa TNF (3, 4, viittaus 50 Dreyfuss ja kollegat).

kolmanneksi, ilmanvaihto voi aiheuttaa välittäjän vapautumisen vähintään neljällä olennaisesti erilaisella mekanismilla: nekroosi, dekompartmentalisaatio, venytys-tai leikkausjännitys (5). Valitettavasti Dreyfuss ja kollegat (1) sekoittavat nämä mekanismit. Esimerkiksi he erehtyvät luulemaan ilmanvaihdon indusoiman välittäjän vapautumisen mallia (Dreyfussin ja kollegoiden viitteet 24 ja 30) hajottamisen aiheuttamaksi sovittelijan vapautumisen malliksi (KS. s.1,468 viitteessä 1). Molempien mallien välistä eroa havainnollistavat pinta-aktiivisen aineen antiteettiset vaikutukset: perfusoidussa hiiren keuhkomallissa, jossa keuhkojen eheys säilyy, pinta-aktiivisen aineen hoito (todennäköisesti koska se parantaa venymistä) lisää välittäjän vapautumista (6); kun taas dekompartmentalisaatiomallissa pinta-aktiivisella aineella on päinvastainen vaikutus ja se vähentää välittäjän vapautumista (7). Ajatus siitä, että välittäjätasot voivat kasvaa vasteena ilmanvaihdon aiheuttamaan solunekroosiin ja dekompartmentalisaatioon, ei sulje pois sitä mahdollisuutta, että vähemmän vahingollisissa ilmanvaihtostrategioissa keuhkojen venytys voi aktivoida tiettyjä mekanotransduktioreittejä (5).

näin suurin osa niin sanotuista epäjohdonmukaisuuksista olisi voitu sovittaa yhteen soveltamalla systemaattisesti käsitteellistä viitekehystä. Lisäksi monet muut tämän näkökulman argumentit näyttävät tulkittavan väärin. Esimerkiksi stüberin ja kollegoiden työn kritiikki (Dreyfussin ja kollegoiden viite 60) kuuluu: ”on myös vaikea ymmärtää, miksi keskittymisen muutokset tapahtuivat niin nopeasti …”, mikä viittaa—ilman sen kummempaa argumentointia—siihen, että tiedoissa on jotain vikaa. Tällaista argumenttia ei pitäisi käyttää tieteellisessä julkaisussa—se paljastaa kirjoittajien ennakkoluulot. Emme myöskään ymmärrä, miksi Dreyfuss ja kollegat uskovat, että Stretchin ja lipopolysakkaridin (LPS) välinen lisävaikutus Tremblayn ja kollegoiden työssä (viittaus 23 Dreyfuss ja kollegat) on vaikea selittää, ja vaikka niin, mitä tämä todistaisi? Yksi mahdollinen selitys on, että molemmat ilmiöt toimivat yhteisen mekanismin kautta (esimerkiksi NF-kB: n kautta), joka kyllästyy suurilla aktivaatiotasoilla. Toisin kuin vihjataan, välittäjän vapautumista ei voida selittää LPS-kontaminaatiolla, koska sitä esiintyy myös LPS-resistenteillä eläimillä (Dreyfussin ja kollegoiden viite 30). Toinen oletettu ristiriita on se, että IL-1-reseptorin antagonisti oli osittain suojaava, kun taas IL-1-tasot eivät nousseet merkittävästi (Dreyfussin ja kollegoiden viite 43). Mahdollisia selityksiä tälle löydökselle, joita ei mainita, ovat IL-1-mittauksen virheellinen ajoitus ja tunnettu tosiasia, että in vivo mitattavissa olevien sytokiinien taso saattaa edustaa vain jäävuoren huippua (8). Tällaisissa tapauksissa tutkimukset antagonisteilla voivat olla paljon paljastavampia. Epäilemättä välittäjien biologia ja niiden vaikutukset ovat monimutkaisia—tärkeitä tekijöitä (monien joukossa) harkittavaksi ovat ärsykkeen vahvuus, vammamalli ja ajankulku. Pelkkä sen toteaminen, että tutkimusten välillä on ”eroavaisuuksia” näitä mahdollisuuksia purkamatta, ei riitä.

biotrauma-hypoteesin puolueeton, kriittinen analyysi on varmasti aiheellinen ja voisi tarjota uusia oivalluksia ja testattavissa olevia hypoteeseja. Valitettavasti Dreyfuss ja kollegat (1) ovat menettäneet tämän mahdollisuuden. Heidän näkökulmansa päättyy lainaukseen Molièren komediasta tohtori itsestään huolimatta. Valitettavasti tässäkin yhteydessä kirjallisuutta tulkitaan väärin. Heidän näkökulmassaan viitattu ”humeurs peccante ”(syntinen humors) ei ollut, kuten he antoivat ymmärtää, lääkärin uskomus, vaan pikemminkin lääkäriksi tekeytyneen humalaisen metsurin uskomus.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.