janvier 31, 2022

Sinusite Aspergilleuse invasive chronique et Otite avec Extension Méningée Traitée avec succès par le Voriconazole

TEXTE

L’aspergillose invasive (IA) est une maladie potentiellement mortelle, avec un taux de mortalité de 45%, qui survient principalement chez les patients immunodéprimés (1). La localisation du système nerveux central (SNC) représente un facteur de risque indépendant de décès dans l’IA et peut apparaître avec ou sans localisation pulmonaire (1). Ici, nous rapportons deux cas avérés d’aspergillose de la base du crâne avec méningite, impliquant des patients qui n’appartenaient pas à des groupes à haut risque d’IA et qui ont répondu avec succès au traitement au voriconazole sans chirurgie.

Le cas 1 impliquait une femme de 71 ans qui a été admise avec une perte d’acuité visuelle de l’œil droit. Les symptômes s’aggravaient depuis 1 an, entraînant une perte complète de la vue de l’œil droit avant que la patiente ne consulte le système de soins de santé. Ses antécédents médicaux ont révélé une hypertension artérielle, une néphroangiosclérose et une insuffisance rénale chronique entraînant une hémodialyse pendant 2 ans.

À son admission, la patiente était afébrile; en plus de la perte de la vue à l’œil droit, elle présentait des céphalées hémicrâniennes intenses, une raideur de la nuque et une exophtalmie droite. Il n’y avait pas d’autres paralysies du nerf crânien. Des études de tomodensitométrie orbitocérébrale et d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont montré une infiltration du canal orbital et optique droit, comprimant le nerf optique et se propageant aux sinus sphénoïdaux et caverneux droits, associée à une pachyméningite (Fig. 1 BIS). Des échantillons de biopsie chirurgicale rétroorbitale, y compris des échantillons de sinus ethmoïdaux et sphénoïdaux, ont montré des lésions inflammatoires subaiguës avec hémorragie multifocale. La coloration de Gomori-Grocott a révélé des hyphes cloisonnés hyalins (Fig. 2), et la culture a donné le complexe Aspergillus fumigatus. A. fumigatus a été identifié morphologiquement; malheureusement, des tests de sensibilité antifongique n’ont pas été réalisés avec cet isolat, en raison de la très faible incidence d’isolats primaires résistants aux triazoles en France (2). Les analyses du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont révélé un taux de protéines élevé isolé de 0,72 g/litre. Les cultures bactériennes et fongiques du LCR étaient stériles. Les mesures initiales du sérum et du LCR 1,3-β-d-glucane (BDG) (dosage Fungitell; seuil, 80 pg/ml) ont été positives à 216 et 152 pg/litre, respectivement. Les résultats des tests d’antigène du galactomannane (GM) sérique et du LCR se sont révélés négatifs lors d’un test PCR spécifique à A. fumigatus (3). Le voriconazole (200 mg, deux fois par jour) a été administré par voie orale. Les concentrations sériques résiduelles de voriconazole ont été surveillées régulièrement et ajustées à ∼ 2,5 mg/litre. Le patient a connu une amélioration clinique en 1 semaine, mais la perte de la vue droite était irréversible. La tolérance au traitement antifongique était bonne. Une étude IRM témoin réalisée après 7 mois de traitement a montré une diminution significative de l’absorption du sinus caverneux droit et de la pachyméningite (Fig. 1 BIS). Le traitement antifongique a été poursuivi pendant 10 mois. Aucune étude de contrôle radiologique de fin de traitement n’a été réalisée, car le patient a été perdu pour une surveillance de suivi.

FIG 1

Deux cas d’aspergillose invasive méningée. A) Affaire 1, concernant une femme de 71 ans. (a et b) Les images IRM à pondération axiale T2 (a) et à pondération axiale améliorée T1 (b) montrent un épaississement des tissus mous dans la région du sinus caverneux droit et de l’apex orbital (flèches). Il y a également une amélioration méningée adjacente à l’épaississement (pointe de flèche). (c) Une étude IRM axiale à pondération T1 améliorée réalisée après le traitement montre une diminution importante de l’épaississement des tissus mous et de la méningite. B) Affaire 2, concernant une femme de 68 ans. (a) Une image IRM axiale pondérée T2 montre un remplissage à gauche des cellules d’air mastoïdes (flèche) et une thrombose du sinus veineux dural (pointe de flèche). (b) Une image IRM axiale à pondération T1 améliorée montre un épaississement des tissus mous impliquant l’os temporal gauche et la région mandibulaire (astérisque), avec méningite (flèche). (c) Une image IRM de suivi axiale améliorée pondérée T1 montre une diminution importante de l’atteinte et une thrombose persistante du sinus veineux dural.

FIG 2

Profils histologiques des lésions et identification des champignons. (A à D) Cas 1, échantillons de biopsie rétroorbitale. Une lésion inflammatoire subaiguë diffuse a été observée (A), caractérisée par une infiltration de neutrophiles, de macrophages (B), de lymphocytes et de plasmocytes (C), parfois associée à une nécrose vasculaire et ischémique, avec hémorragie (B). Des hyphes fragmentés rares ont été détectés (taille, < 50 µm) (D). Ces hyphes hyalins étaient cloisonnés mais aucune ramification n’a été identifiée, probablement à cause de la petite taille des échantillons. (E à H) Cas 2, échantillons de biopsie méningée. Une lésion inflammatoire chronique diffuse a été observée (E), caractérisée par une infiltration de macrophages, de lymphocytes et de plasmocytes, parfois organisés en follicules pseudolymphoïdes (F), inclus dans le tissu conjonctif mature dense (G). De petites colonies d’hyphes hyalins irrégulièrement dispersés ont été identifiées (H). Ces hyphes étaient cloisonnés et ramifiés, les branches formant des angles aigus. Les deux présentations de lésions étaient compatibles avec l’aspergillose. Coloration à l’hématoxyline-éosine (A, B, C, E, F et G) ou coloration Gomori-Grocott (D et H).

Le cas 2 impliquait une femme de 68 ans qui a été admise avec une perte auditive gauche et des maux de tête hémicrâniens. Ses antécédents médicaux ont révélé un diabète sucré de type 2 incontrôlé et une pression artérielle élevée. Neuf mois avant son admission, elle avait subi une otite externe invasive gauche microbiologiquement non documentée, envahissant le processus mastoïdien, traité par mastoïdectomie et administration de ciprofloxacine pendant 2 mois. Malgré le traitement, l’otalgie est réapparue, avec une ostéomyélite progressive de l’oreille moyenne gauche, une ostéomyélite temporale et mandibulaire et une pachyméningite, telles qu’évaluées par IRM. Une première biopsie chirurgicale du cavum, sans débridement chirurgical extensif, n’a permis d’identifier aucun agent infectieux, mais une seconde biopsie, réalisée 1 mois plus tard, a montré un infiltrat inflammatoire lymphocytaire et une culture a donné Candida albicans, qui a été identifié sur milieu sélectif (BBL CHROMagar Candida ; BD, Sparks, MD) et par le test rapide de la lame de coagglutination au latex (Bichro-Latex Albicans ; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, France). Candida albicans a été sensible in vitro au fluconazole et au voriconazole, avec des CMI de 0,25 µg/ml et ≤0,01 µg/ml, respectivement, déterminées par la méthode de microdilution EUCAST. Bien que le fluconazole ait été administré pendant 2 mois, les symptômes se sont aggravés avec l’apparition d’une paralysie récurrente du larynx gauche. Une nouvelle étude IRM a révélé une croissance des anciennes lésions et une thrombose veineuse latérale gauche et du sinus sigmoïde, sans aucun signe d’hypertension intracrânienne (Fig. 1B). Le patient a ensuite été référé à notre service. En plus des premiers symptômes, des acouphènes et une paralysie du palais mou gauche ont complété la présentation clinique. L’analyse du LCR a montré un taux de protéines élevé isolé de 0,84 g / litre, et les résultats de culture mycologique du LCR sont restés négatifs. Les taux de LCR et de BDG sériques étaient initialement légèrement élevés à 93 et 118 pg/ ml, respectivement. Les résultats des tests de GM du sérum et du LCR sont restés négatifs. La culture tissulaire à partir d’un échantillon de biopsie ostéoméningéale a donné naissance à Aspergillus flavus, qui a été identifié sur la base des caractéristiques morphologiques et du séquençage du gène de la β-tubuline. La souche était sensible à l’itraconazole, avec une CMI de 0,125 µg /ml déterminée par la méthode de microdilution EUCAST; les CMI pour l’amphotéricine B et le voriconazole étaient de 0,25 µg /ml, celle pour le posaconazole était de 0,125 µg /ml, celle pour la caspofungine était de 0,5 µg/ml et celle pour la micafungine était ≤0,008 µg/ml. Aucun débridement chirurgical prolongé n’a été effectué. L’analyse histopathologique a révélé une méningite chronique et une ostéomyélite caractérisées par une infiltration diffuse des macrophages, des lymphocytes et des plasmocytes. La coloration de Gomori-Grocott a révélé des hyphes cloisonnés hyalins avec une ramification à angle aigu (Fig. 2). Un traitement oral au voriconazole et une anticoagulation ont été lancés. Le taux plasmatique creux de voriconazole était initialement de 3,05 mg / litre, puis a été ajusté à ∼ 2 mg / litre dans le contexte de la cholestase. Les symptômes se sont améliorés en 2 semaines. Cependant, une perte auditive gauche, une hyperesthésie rétroauriculaire et des acouphènes occasionnels ont persisté. Après 6 mois, les lésions ont montré une amélioration à l’IRM. Les lésions des tissus mous ont diminué et l’absorption méningée a disparu, mais des signes d’ostéomyélite de l’os temporal gauche et de thrombose du sinus gauche sont restés (Fig. 1B). Le traitement antifongique a été arrêté après 18 mois. Une étude IRM réalisée 6 mois après l’arrêt du traitement a montré des lésions résiduelles.

Ces deux cas soulignent les difficultés diagnostiques concernant l’aspergillose méningée et crânienne en l’absence de facteurs de risque classiques. Les deux cas présentaient une présentation chronique et un long délai entre l’apparition des signes cliniques et le diagnostic. L’IA survient fréquemment avec des tumeurs malignes hématologiques, une transplantation d’organes solides ou une utilisation prolongée de corticostéroïdes (1). Bien que l’insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse ait été associée à un décès lié à l’IA chez un patient atteint d’un cancer (4, 5), ce n’est pas un facteur de risque courant. Cependant, l’insuffisance rénale chronique est connue pour conduire à un état immunodéprimé combinant malnutrition et altération du système immunitaire (5, 6). Le diabète sucré n’est pas reconnu comme un facteur de risque d’IA en soi, bien que l’immunité innée et l’immunité adaptative soient altérées (1, 5, 7, 8). Cependant, le diabète non contrôlé est un facteur de risque d’otite invasive fongique (9-12) et était la principale maladie sous-jacente dans trois cas signalés d’IA du SNC (13-15).

Le voriconazole est le traitement de première intention de l’IA, en particulier pour les localisations du SNC (16-18). Il a une bonne pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique et ses concentrations en SNC dépassent les concentrations inhibitrices d’Aspergillus spp. (19, 20). Cependant, la Infectious Diseases Society of America recommande la chirurgie en combinaison avec un traitement antifongique pour l’ostéomyélite et les lésions cérébrales. Malgré les cours chroniques dans nos cas, le voriconazole s’est avéré efficace sans débridement chirurgical, du moins dans un cadre non neureutropénique.

Le test de GM du LCR a une sensibilité rapportée de 80% pour l’IA du SNC (21, 22). Cependant, la sensibilité varie considérablement selon le type d’échantillon et l’état du patient, ce qui donne des performances médiocres chez les patients non neureutropéniques (1). Alors que les résultats des tests de GM du sérum et du LCR sont restés négatifs dans les deux cas, du BDG a été détecté dans les échantillons de sérum et de LCR de référence. Il est à noter qu’au moins un échantillon de sérum positif au BDG est un critère microbiologique en soi pour le diagnostic d’une maladie fongique invasive probable (IFD) (23). Une étude préliminaire précédente a montré que des concentrations moyennes de BDG de LCR de 383 pg / ml avaient été trouvées chez trois patients atteints d’aspergillose du SNC (24, 25). Plus récemment, lors d’une grande épidémie dévastatrice de méningite fongique iatrogène, les concentrations de BDG du LCR variaient de 39 à 2 396 pg/ml, guidant le diagnostic de méningite fongique probable (26). Ainsi, le BDG pourrait être un biomarqueur précieux dans le LCR pour le diagnostic de méningite à Aspergillus et / ou de lésions cérébrales, en particulier chez les patients non neureutropéniques.

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