január 31, 2022

a vorikonazollal

TEXT

az invazív aspergillosis (IA) életveszélyes betegség, 45%-os halálozási aránnyal, amely többnyire immunhiányos betegeknél fordul elő (1). A központi idegrendszer (CNS) lokalizációja az IA-ban a halál független kockázati tényezőjét képviseli, és megjelenhet pulmonalis lokalizációval vagy anélkül (1). Itt két bizonyított koponyaalap-aspergillózisról számolunk be agyhártyagyulladással, olyan betegek bevonásával, akik nem tartoztak az IA magas kockázatának kitett csoportokba, akik műtét nélkül sikeresen reagáltak a vorikonazol-kezelésre.

az 1.eset egy 71 éves nőt érintett, akit a jobb szemében látásélesség-veszteséggel vettek fel. A tünetek 1 évig súlyosbodtak, ami a jobb szem látásának teljes elvesztéséhez vezetett, mielőtt a beteg az egészségügyi rendszerhez fordult. Kórtörténete magas vérnyomást, nephroangiosclerosisot és krónikus veseelégtelenséget mutatott, amely hemodialízishez vezetett 2 évig.

felvételkor a beteg afebrilis volt; a jobb szem látásának elvesztése mellett intenzív hemikranialis fejfájással, merev nyakkal és jobb exophthalmiával jelentkezett. Nem volt más koponyaideg-bénulás. Orbitocerebrális komputertomográfiás és mágneses rezonancia képalkotó (MRI)vizsgálatok azt mutatták, jobb orbitális és optikai csatorna infiltráció, tömöríti a látóideg és terjed a jobb sphenoid és cavernous sinus, társított pachymeningitis (ábra. 1A). A retroorbitális sebészeti biopsziás minták, beleértve az ethmoidális és sphenoidális sinus mintákat, szubakut gyulladásos elváltozásokat mutattak multifokális vérzéssel. Gomori-Grocott festéssel kiderült hyaline septate hifák (ábra. 2), a tenyésztés pedig Aspergillus fumigatus komplexet eredményezett. Az A. fumigatust morfológiailag azonosították; sajnos gombaellenes érzékenységi vizsgálatot nem végeztek ezzel az izolátummal, a triazolokkal szemben rezisztens primer izolátumok nagyon alacsony előfordulása miatt Franciaországban (2). A cerebrospinális folyadék (CSF) analízise izoláltan 0,72 g/liter emelkedett fehérjeszintet mutatott ki. A CSF baktérium – és gombatenyészetek sterilek voltak. A kiindulási szérum-és CSF-1,3-ons-d-glükán (BDG) értékek (fungitell-teszt, küszöb, 80 pg/ml) sorrendben 216, illetve 152 pg/liter értéken pozitívak voltak. A szérum és a CSF galaktomannán (GM) antigén teszt eredményei negatívak voltak egy A. fumigatus-specifikus PCR-vizsgálatban (3). A vorikonazolt (200 mg, naponta kétszer) orálisan adták be. A vorikonazol minimális szérumkoncentrációját rendszeresen monitorozták, és 2, 5 mg/liter értékre állították be. A beteg 1 héten belül klinikai javulást tapasztalt, de a jobb látásvesztés visszafordíthatatlan volt. A gombaellenes terápia toleranciája jó volt. A 7 hónapos kezelés után végzett kontroll MRI vizsgálat szignifikáns csökkenést mutatott a jobb cavernous sinus és a pachymeningitis felvételében (ábra. 1A). A gombaellenes kezelést 10 hónapig folytatták. A kezelés végén radiológiai kontrollvizsgálatot nem végeztek, mivel a beteg elvesztette az utóellenőrzést.

1.ábra

meningealis invazív aspergillosis két esete. A) az 1. ügy egy 71 éves nőt érint. (A és b) axiális T2-súlyozott (A) és axiális fokozott T1-súlyozott (b) MRI képek azt mutatják, lágyrész megvastagodása a régióban a jobb cavernous sinus és orbitális apex (nyilak). A megvastagodás mellett meningeális javulás is van (nyílhegy). (c) a kezelés után végzett axiális fokozott T1-súlyozott MRI vizsgálat a lágyrész megvastagodásának és az agyhártyagyulladásnak jelentős csökkenését mutatja. B) A 2.ügy egy 68 éves nőt érint. (a) egy axiális T2-súlyozott MRI kép mutatja a mastoid légsejtek (nyíl) bal töltését és a duralis vénás sinus trombózist (nyílhegy). (B) egy axiális fokozott T1-súlyozott MRI kép azt mutatja, lágyrész megvastagodása bevonásával a bal temporális csont és a mandibularis régió (csillag), agyhártyagyulladás (nyíl). (c)a nyomon követés axiális fokozott T1-súlyozott MRI kép az érintettség jelentős csökkenését és a tartós duralis vénás sinus trombózist mutatja.

2. ábra

szövettani lézióprofilok és gombaazonosítás. (A-D) 1. eset, retroorbitális biopsziás minták. Diffúz szubakut gyulladásos elváltozást figyeltek meg (A), amelyet neutrofilek, makrofágok (B), limfociták és plazmasejtek (C) infiltrációja jellemez, néha vaszkuláris és ischaemiás nekrózissal, vérzéssel (B). Ritka fragmentált hifákat mutattak ki (méret, <50 6m) (D). Ezek a hialin hifák septate voltak, de elágazást nem azonosítottak, valószínűleg a minták kis mérete miatt. (E-H) 2. eset, meningealis biopsziás minták. Diffúz krónikus gyulladásos elváltozást figyeltek meg (E), amelyet makrofágok, limfociták, plazmasejtek infiltrációja jellemez, néha pszeudolimfoid tüszőkben (F) szerveződve, sűrű Érett kötőszövetben (G). Szabálytalanul diszpergált hialin hifák kis kolóniáit azonosították (H). Ezek a hifák septatikusak és elágazóak voltak, az ágak éles szögeket képeztek. Mindkét elváltozás aspergillosisra utal. Hematoxilin-eozin festés (a, B, C, E, F és G) vagy Gomori-Grocott festés (D és H).

a 2. eset egy 68 éves nőt érintett, akit bal halláskárosodással és hemikranialis fejfájással vettek fel. Kórtörténete ellenőrizetlen 2-es típusú cukorbetegséget és magas vérnyomást mutatott. Kilenc hónappal a felvétel előtt mikrobiológiailag nem dokumentált bal oldali invazív otitis externa-t tapasztalt, amely behatolt a mastoid folyamatba, amelyet mastoidectomiával és ciprofloxacinnal kezeltek 2 hónapig. A kezelés ellenére az otalgia újra megjelent, progresszív bal középfül, temporális és mandibularis osteomyelitis és pachymeningitis, az MRI értékelése szerint. Az első műtéti cavum biopszia, kiterjedt műtéti eltávolítás nélkül, nem azonosított fertőző ágenst, de egy második biopszia, amelyet 1 hónappal később végeztek, limfocita gyulladásos infiltrátumot mutatott, és a tenyészet Candida albicans-t eredményezett, amelyet szelektív táptalajon (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) és a gyors latex koagglutinációs dia teszttel (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Franciaország) azonosítottak. A Candida albicans in vitro érzékeny volt a flukonazolra és a vorikonazolra, az EUCAST mikrodilúciós módszerrel meghatározott MIC értéke sorrendben 0,25 ~ g/ml, illetve 0,01 ~ g/ml volt. Bár a flukonazolt 2 hónapig adták be, a tünetek súlyosbodtak, a visszatérő bal gége bénulás kezdetével. Egy új MRI vizsgálat feltárta a korábbi elváltozások növekedését és a bal oldali vénás és sigmoid sinus trombózist, az intrakraniális hipertónia jele nélkül (ábra. 1B). A beteget ezután a kórterembe utalták. A korábbi tünetek mellett a fülzúgás és a bal lágy szájpad bénulása fejezte be a klinikai bemutatót. A CSF analízis izoláltan 0,84 g/liter emelkedett fehérjeszintet mutatott, és a CSF mikológiai tenyésztési eredményei negatívak maradtak. A CSF és a szérum BDG szint kezdetben enyhén emelkedett, sorrendben 93, illetve 118 pg/ml volt. A szérum és a CSF GM teszt eredménye negatív maradt. Az osteomeningealis biopsziás mintából származó szövettenyészet Aspergillus flavus-t növesztett, amelyet morfológiai jellemzők és a DNS-tubulin gén szekvenálása alapján azonosítottak. A törzs volt fogékony itrakonazol, MIKROFON hogy a 0.125 µg/ml határozza meg az EUCAST microdilution módszer; a Mikrofon az amfotericin B-vorikonazol volt a 0,25 µg/ml, a pozakonazol volt 0.125 µg/ml, a kaszpofunginnal végzett kezelés 0,5 µg/ml, illetve, hogy a mikafungin volt ≤0.008 µg/ml. Nem végeztek kiterjesztett műtéti eltávolítást. A kórszövettani analízis krónikus meningitist és osteomyelitist mutatott ki, melyet a makrofágok, lymphocyták és plazmasejtek diffúz infiltrációja jellemez. A Gomori-Grocott festés során hyaline septate hifákat fedeztek fel akut szögű elágazással (ábra. 2). Vorikonazol orális kezelést és antikoagulációt kezdtek el. A vorikonazol minimális plazmaszintje kezdetben 3,05 mg/liter volt, majd a kolesztázissal összefüggésben 2 mg/liter-re korrigálták. A tünetek 2 héten belül javultak. A bal halláskárosodás, a retroauricularis hyperesthesia és az alkalmi tinnitus azonban fennmaradt. 6 hónap elteltével a sérülések javultak az MRI vizsgálatokon. A lágyszöveti elváltozások csökkentek és a meningealis felvétel eltűnt, de a bal temporális csont osteomyelitis és a bal sinus thrombosis jelei megmaradtak (ábra. 1B). A gombaellenes kezelést 18 hónap elteltével abbahagyták. A kezelés abbahagyása után 6 hónappal végzett MRI vizsgálat maradék elváltozásokat mutatott.

ez a két eset hangsúlyozza a meningealis és a koponya alap aspergillosis diagnosztikai nehézségeit klasszikus kockázati tényezők hiányában. Mindkét esetnek krónikus megjelenése volt, és hosszú idő telt el a klinikai tünetek megjelenése és a diagnózis között. Az IA gyakran fordul elő hematológiai rosszindulatú daganatok, szilárd szervátültetés vagy hosszú távú kortikoszteroid-használat esetén (1). Bár a hemodialízist igénylő krónikus veseelégtelenség a rákos betegek IA-val kapcsolatos halálával társult (4, 5), ez nem gyakori kockázati tényező. A krónikus veseelégtelenség azonban ismert, hogy immunhiányos állapothoz vezet, amely kombinálja az alultápláltságot és az immunrendszer károsodását (5, 6). A cukorbetegség önmagában nem tekinthető ia kockázati tényezőnek, bár a veleszületett immunitás és az adaptív immunitás megváltozik (1, 5, 7, 8). A nem kontrollált cukorbetegség azonban a gombás invazív otitis (9-12) kockázati tényezője, és három jelentett központi idegrendszeri ia (13-15) esetben volt a fő alapbetegség.

a vorikonazol az IA első vonalbeli kezelése, különösen központi idegrendszeri lokalizációkkal (16-18). Jó penetrációval rendelkezik a vér-agy gáton, központi idegrendszeri koncentrációja meghaladja az Aspergillus spp gátló koncentrációját. (19, 20). Az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága azonban műtétet javasol az osteomyelitis és az agyi elváltozások gombaellenes terápiájával kombinálva. A krónikus lefolyások ellenére eseteinkben a vorikonazol hatékony volt műtéti eltávolítás nélkül, legalábbis nemneutropéniás körülmények között.

a CSF GM vizsgálat 80% – os érzékenységet jelentett a központi idegrendszer IA-ra (21, 22). Az érzékenység azonban nagymértékben változik a minta típusától és a beteg állapotától függően, ami gyenge teljesítményt nyújt a nem neutropén betegek körében (1). Míg a szérum és a CSF GM teszt eredményei mindkét esetben negatívak maradtak, a BDG-t kimutatták a kiindulási szérum és CSF mintákban. Meg kell jegyezni, hogy legalább egy BDG-re pozitív szérumminta önmagában mikrobiológiai kritérium a valószínű invazív gombabetegség (IFD) diagnosztizálására (23). Egy korábbi előzetes vizsgálat kimutatta, hogy az átlagos CSF BDG 383 pg/ml koncentrációt találtak három központi idegrendszeri aspergillosisban szenvedő betegnél (24, 25). Újabban az iatrogén gombás meningitis nagy pusztító kitörése során a CSF BDG koncentrációja 39-2396 pg/ml volt, irányítva a valószínű gombás meningitis diagnózisát (26). Így a BDG értékes biomarker lehet a CSF-ben az Aspergillus meningitis és/vagy agyi elváltozások diagnosztizálásában, különösen a nem neutropén betegek körében.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.