Gennaio 31, 2022

Cronica Invasiva Aspergillus Sinusite e Otite con Meningea Estensione di Successo del trattamento con Voriconazolo

TESTO

aspergillosi Invasiva (IA) è una malattia pericolosa per la vita, con un tasso di mortalità del 45%, che si verifica soprattutto nei pazienti immunocompromessi (1). La localizzazione del sistema nervoso centrale (SNC) rappresenta un fattore di rischio indipendente per la morte in IA e può comparire con o senza localizzazione polmonare (1). Qui riportiamo due casi comprovati di aspergillosi della base cranica con meningite, che coinvolgono pazienti che non appartenevano a gruppi ad alto rischio di IA e che hanno risposto con successo al trattamento con voriconazolo senza intervento chirurgico.

Il caso 1 ha coinvolto una donna di 71 anni che è stata ricoverata con perdita di acuità visiva nell’occhio destro. I sintomi erano peggiorati da 1 anno, portando alla completa perdita della vista nell’occhio destro prima che il paziente cercasse il sistema sanitario. La sua storia medica ha rivelato ipertensione, nefroangiosclerosi e insufficienza renale cronica che porta all’emodialisi per 2 anni.

Al momento del ricovero, la paziente era afebrile; oltre alla perdita della vista nell’occhio destro, presentava un’intensa cefalea emicranica, torcicollo e esoftalmia destra. Non c’erano altre paralisi del nervo cranico. Studi di tomografia computerizzata orbitocerebrale e risonanza magnetica (MRI) hanno mostrato l’infiltrazione del canale orbitale e ottico destro, comprimendo il nervo ottico e diffondendosi allo sfenoide destro e ai seni cavernosi, associati alla pachimeningite (Fig. 1 BIS). Campioni di biopsia chirurgica retroorbitale, inclusi campioni di seno etmoidale e sfenoidale, hanno mostrato lesioni infiammatorie subacute con emorragia multifocale. La colorazione di Gomori-Grocott ha rivelato hy septate ialine (Fig. 2), e la coltura ha prodotto il complesso Aspergillus fumigatus. A. fumigatus è stato identificato morfologicamente; sfortunatamente, i test di suscettibilità antifungina non sono stati eseguiti con questo isolato, a causa della bassissima incidenza di isolati primari resistenti ai triazoli in Francia (2). Le analisi del liquido cerebrospinale (CSF) hanno rivelato un livello proteico elevato isolato di 0,72 g/litro. Le colture batteriche e fungine del CSF erano sterili. Le misurazioni basali del siero e del CSF 1,3-β-d-glucano (BDG) (saggio Fungitell; soglia, 80 pg/ml) sono risultate positive rispettivamente a 216 e 152 pg/litro. I risultati del test dell’antigene galattomannano (GM) nel siero e nel liquido cerebrospinale sono risultati negativi in un test PCR specifico per A. fumigatus (3). Voriconazolo (200 mg, due volte al giorno) è stato somministrato per via orale. Le concentrazioni sieriche minime di Voriconazolo sono state monitorate regolarmente e aggiustate a ∼2,5 mg / litro. Il paziente ha sperimentato un miglioramento clinico entro 1 settimana, ma la giusta perdita della vista era irreversibile. La tolleranza della terapia antifungina era buona. Uno studio MRI di controllo eseguito dopo 7 mesi di trattamento ha mostrato una significativa diminuzione del seno cavernoso destro e dell’assorbimento della pachimeningite (Fig. 1 BIS). Il trattamento antifungino è stato continuato per 10 mesi. Nessuno studio di controllo radiologico di fine trattamento è stato eseguito, poiché il paziente è stato perso per il monitoraggio di follow-up.

FIG 1

Due casi di aspergillosi invasiva meningea. A) Caso 1, riguardante una donna di 71 anni. (a e b) Axial T2-weighted (a) e axial enhanced T1-weighted (b) Le immagini MRI mostrano un ispessimento dei tessuti molli nella regione del seno cavernoso destro e dell’apice orbitale (frecce). C’è anche un miglioramento meningeo adiacente all’ispessimento (punta di freccia). (c) Uno studio MRI assiale potenziato T1 ponderato eseguito dopo il trattamento mostra importanti diminuzioni nell’ispessimento dei tessuti molli e nella meningite. B) Caso 2, riguardante una donna di 68 anni. (a) Un’immagine assiale T2-ponderata MRI mostra riempimento a sinistra delle cellule aria mastoide (freccia) e trombosi del seno venoso durale (punta di freccia). (b) Un’immagine assiale migliorata T1-ponderata MRI mostra ispessimento dei tessuti molli che coinvolge l’osso temporale sinistro e la regione mandibolare (asterisco), con la meningite (freccia). (c) Un follow-up assiale migliorata immagine T1 ponderata MRI mostra una diminuzione importante nel coinvolgimento e persistente trombosi del seno venoso durale.

FIG 2

Profili di lesione istologica e identificazione del fungo. (Da A a D) Caso 1, campioni bioptici retroorbitali. È stata osservata una lesione infiammatoria subacuta diffusa (A), caratterizzata da infiltrazione di neutrofili, macrofagi (B), linfociti e plasmacellule (C), a volte associata a necrosi vascolare e ischemica, con emorragia (B). Sono state rilevate rareph frammentate (dimensioni, <50 µm) (D). Questeph ialine erano settate ma nessuna ramificazione è stata identificata, probabilmente a causa delle piccole dimensioni dei campioni. Caso 2, campioni di biopsia meningea. È stata osservata una lesione infiammatoria cronica diffusa (E), caratterizzata da infiltrazione di macrofagi, linfociti e plasmacellule, a volte organizzate in follicoli pseudolinfoidi (F), inclusi in tessuto connettivo maturo denso (G). Sono state identificate piccole colonie diph ialine irregolarmente disperse (H). Queste hy erano settate e ramificate, con i rami che formavano angoli acuti. Entrambe le presentazioni della lesione erano coerenti con aspergillosi. Colorazione ematossilina-eosina (A, B, C, E, F e G) o colorazione Gomori-Grocott (D e H).

Il caso 2 ha coinvolto una donna di 68 anni che è stata ricoverata con perdita dell’udito sinistra e cefalea emicranica. La sua storia medica ha rivelato diabete mellito di tipo 2 incontrollato e pressione alta. Nove mesi prima della sua ammissione, aveva sperimentato un’otite esterna invasiva sinistra microbiologicamente non documentata, invadendo il processo mastoideo, che è stato trattato con mastoidectomia e somministrazione di ciprofloxacina per 2 mesi. Nonostante il trattamento, l’otalgia è riapparsa, con progressivo orecchio medio sinistro, osteomielite temporale e mandibolare e pachimeningite, come valutato dalla risonanza magnetica. Un primo chirurgica cavo biopsia, senza ampio sbrigliamento chirurgico, non ha individuato alcun agente infettivo, ma una seconda biopsia, eseguita 1 mese dopo, ha mostrato un linfocitaria infiltrato infiammatorio e cultura ceduto Candida albicans, che è stato identificato sul terreno selettivo (BBL CHROMagar Candida; BD, Scintille, MD) e dalla rapida lattice coagglutination slide test (Bichro-Lattice Albicans; Fumouze Diagnostica, Levallois-Perret, Francia). Candida albicans è risultata sensibile in vitro a fluconazolo e voriconazolo, con MIC di 0,25 µg/ml e ≤0,01 µg/ml, rispettivamente, determinati con il metodo EUCAST microdilution. Sebbene il fluconazolo sia stato somministrato per 2 mesi, i sintomi sono peggiorati, con l’inizio della paralisi laringea sinistra ricorrente. Un nuovo studio MRI ha rivelato la crescita delle lesioni precedenti e la trombosi venosa laterale sinistra e del seno sigmoideo, senza alcun segno di ipertensione intracranica (Fig. 1 TER). Il paziente è stato quindi indirizzato al nostro reparto. Oltre ai sintomi precedenti, l’acufene e la paralisi del palato molle sinistro hanno completato la presentazione clinica. L’analisi del CSF ha mostrato un livello proteico elevato isolato di 0,84 g / litro e i risultati della coltura micologica del CSF sono rimasti negativi. I livelli di CSF e BDG sierici erano inizialmente leggermente elevati rispettivamente a 93 e 118 pg / ml. I risultati dei test del siero e del CSF GM sono rimasti negativi. La coltura di tessuto da un campione di biopsia osteomeningea è cresciuta con Aspergillus flavus, che è stato identificato sulla base delle caratteristiche morfologiche e del sequenziamento del gene β-tubulina. Il ceppo era suscettibile all’itraconazolo, con una MIC di 0,125 µg/ml determinata con il metodo della microdiluizione EUCAST; le MIC per amfotericina B e voriconazolo erano 0,25 µg/ml, quella per posaconazolo era 0,125 µg/ml, quella per caspofungin era 0,5 µg/ml e quella per micafungin era ≤0,008 µg/ml. Non è stato eseguito alcun debridement chirurgico esteso. L’analisi istopatologica ha rivelato meningite cronica e osteomielite caratterizzata da infiltrazione diffusa di macrofagi, linfociti e plasmacellule. La colorazione di Gomori-Grocott ha rivelato hy settate ialine con ramificazione ad angolo acuto (Fig. 2). Sono state avviate la terapia orale con Voriconazolo e la terapia anticoagulante. Il livello plasmatico di valle di voriconazolo inizialmente era di 3,05 mg / litro e poi è stato aggiustato a ∼2 mg / litro nel contesto della colestasi. I sintomi sono migliorati entro 2 settimane. Tuttavia, la perdita dell’udito sinistra, l’iperestesia retroauricolare e l’acufene occasionale persistevano. Dopo 6 mesi, le lesioni hanno mostrato un miglioramento nelle scansioni MRI. Le lesioni dei tessuti molli sono diminuite e l’assorbimento meningeo è scomparso, ma sono rimasti segni di osteomielite ossea temporale sinistra e trombosi del seno sinistro (Fig. 1 TER). Il trattamento antifungino è stato interrotto dopo 18 mesi. Uno studio MRI eseguito 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento ha mostrato lesioni residue.

Questi due casi sottolineano le difficoltà diagnostiche riguardanti l’aspergillosi meningea e cranica in assenza di fattori di rischio classici. Entrambi i casi avevano una presentazione cronica e un lungo ritardo tra l’insorgenza dei segni clinici e la diagnosi. IA si verifica frequentemente con neoplasie ematologiche, trapianto di organi solidi o uso a lungo termine di corticosteroidi (1). Sebbene l’insufficienza renale cronica che richiedeva emodialisi fosse associata a morte correlata alla IA per un paziente con cancro (4, 5), non è un fattore di rischio comune. Tuttavia, è noto che l’insufficienza renale cronica porta a uno stato immunocompromesso che combina malnutrizione e compromissione del sistema immunitario (5, 6). Il diabete mellito non è riconosciuto come un fattore di rischio IA di per sé, sebbene l’immunità innata e l’immunità adattativa siano alterate (1, 5, 7, 8). Tuttavia, il diabete incontrollato è un fattore di rischio per l’otite invasiva fungina (9-12) ed è stata la principale malattia di base in tre casi segnalati di IA del SNC (13-15).

Voriconazolo è il trattamento di prima linea per la IA, in particolare con localizzazioni del SNC (16-18). Ha una buona penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica e le sue concentrazioni del SNC superano le concentrazioni inibitorie per Aspergillus spp. (19, 20). Tuttavia, la Infectious Diseases Society of America raccomanda la chirurgia in combinazione con la terapia antifungina per l’osteomielite e le lesioni cerebrali. Nonostante i corsi cronici nei nostri casi, voriconazolo è stato efficace senza debridement chirurgico, almeno in un ambiente nonneutropenico.

La prova del GM del CSF ha una sensibilità riferita di 80% per CNS IA (21, 22). Tuttavia, la sensibilità varia ampiamente in base al tipo di campione e alle condizioni del paziente, dando scarse prestazioni tra i pazienti non neutropenici (1). Mentre i risultati dei test GM del siero e del CSF sono rimasti negativi in entrambi i casi, BDG è stato rilevato nei campioni di siero e CSF al basale. Va notato che almeno un campione di siero positivo per BDG è un criterio microbiologico di per sé per la diagnosi di probabile malattia fungina invasiva (IFD) (23). Un precedente studio preliminare ha mostrato che concentrazioni medie di CSF BDG di 383 pg / ml sono state trovate in tre pazienti con aspergillosi del SNC (24, 25). Più recentemente, durante una grande epidemia devastante di meningite fungina iatrogena, le concentrazioni di CSF BDG variavano da 39 a 2.396 pg / ml, guidando la diagnosi di probabile meningite fungina (26). Pertanto, BDG potrebbe essere un prezioso biomarcatore nel CSF per la diagnosi di meningite da aspergillus e/o lesioni cerebrali, specialmente tra i pazienti non neutropenici.

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