1月 31, 2022

慢性侵襲性アスペルギルス副鼻腔炎および髄膜拡張を伴う中耳炎ボリコナゾールでの治療に成功

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侵襲性アスペルギルス症(IA)は、主に免疫不全患者に発生する死亡率45%の生命を脅かす疾患である(1)。 中枢神経系(CNS)局在は、IAにおける死亡のための独立した危険因子を表し、肺局在の有無にかかわらず表示されることができます(1)。 ここでは、iaのリスクが高いグループに属していなかったし、手術なしでボリコナゾール治療に成功した患者を含む髄膜炎を伴う頭蓋骨基底アスペルギルス症の二つの証明された症例を報告します。

ケース1には、右眼の視力低下で入院した71歳の女性が関与していました。 症状は1年間悪化しており、患者が医療システムを求める前に右目の視力を完全に失うことになっていた。 彼女の病歴は、高血圧、腎血管硬化症、および2年間の血液透析につながる慢性腎不全を明らかにした。

入院時、患者は無熱性であり、右眼の視力喪失に加えて、激しい片頭痛、肩こり、右眼球突出症を呈した。 他の脳神経麻痺はなかった。 眼窩脳コンピュータ断層撮影および磁気共鳴イメージング(MRI)の研究では、右眼窩および視神経管の浸潤、視神経を圧迫し、右蝶形骨洞および海綿洞に広がり、pachymeningitisに関連していた(Fig. 1A)。 眼窩後外科生検ではし骨洞および蝶形骨洞を含む亜急性炎症性病変を認め,多巣性出血を認めた。 Gomori-Grocott染色では、硝子中隔菌糸が認められた(Fig. 2)、培養によりAspergillusfumigatus複合体が得られた。 A.fumigatusは形態学的に同定された; 残念なことに、抗真菌感受性試験は、フランスのトリアゾールに耐性のある一次分離株の発生率が非常に低いため、この分離株では行われなかった(2)。 脳脊髄液(CSF)分析は、0.72g/リットルの単離された上昇したタンパク質レベルを明らかにした。 CSF細菌および真菌培養物は無菌であった。 ベースライン血清およびCSF1,3-β-d-グルカン(BDG)測定(Fungitellアッセイ;しきい値、80pg/ml)は、それぞれ216および152pg/リットルで陽性であった。 血清およびCSFガラクトマンナン(GM)抗原試験結果は、A.fumigatus特異的PCRアッセイ(3)で陰性であった。 ボリコナゾール(200mg、一日二回)を経口投与した。 ボリコナゾールトラフ血清濃度を定期的に監視し、≤2.5mg/リットルに調整した。 患者は1週間以内に臨床的改善を経験したが、右視力喪失は不可逆的であった。 抗真菌療法の耐性は良好であった。 治療の7ヶ月後に行われた対照MRI研究では、右海綿静脈洞およびpachymeningitis取り込みの有意な減少を示した(図。 1A)。 抗真菌治療は10ヶ月間継続された。 患者はフォローアップモニタリングに失われたので、治療終了の放射線学的対照研究は行われなかった。

図1

髄膜侵襲アスペルギルス症の二つのケース。 (A)ケース1、71歳の女性が関与しています。 (aおよびb)軸方向T2重み付け(a)および軸方向強化T1重み付け(b)MRI画像は、右海綿静脈洞および眼窩頂点(矢印)の領域で軟組織の肥厚を示す。 肥厚(矢頭)に隣接して髄膜増強もある。 (c)処置の後で行われる軸高められたT1重み付けされたMRIの調査は柔らかいティッシュの厚化および髄膜炎の重要な減少を示します。 (B)ケース2、68歳の女性が関与しています。 (a)軸方向T2重み付けMRI画像は、乳様体空気細胞の左充填(矢印)および硬膜静脈洞血栓症(矢印)を示す。 (b)軸方向の増強されたT1重み付けMRI画像は、左側頭骨および下顎領域(アスタリスク)を含む軟部組織の肥厚を示し、髄膜炎(矢印)を示す。 (c)フォローアップ軸強化されたT1重み付けMRI画像は、関与と永続的な硬膜静脈洞血栓症の重要な減少を示しています。

図2

組織学的病変プロファイルおよび真菌の同定。 (AからD)ケース1、眼窩後生検サンプル。 びまん性亜急性炎症性病変(A)が観察され、好中球、マクロファージ(B)、リンパ球、および形質細胞(C)の浸潤を特徴とし、時には血管および虚血性壊死に関連し、出血(B)を伴う。 まれな断片化菌糸が検出された(サイズ、<50μ m)(D)。 これらの硝子菌糸は中隔であったが,おそらく試料のサイズが小さいために分岐は同定されなかった。 (EからH)ケース2、髄膜生検サンプル。 マクロファージ,リンパ球,形質細胞の浸潤を特徴とするびまん性慢性炎症性病変(E)が観察され,時には偽リンパ卵胞(F)に組織され,高密度成熟結合組織(G)に含まれていた。 不規則に分散した硝子菌糸の小さなコロニーを同定した(H)。 これらの菌糸は中隔で分岐し,枝は鋭角を形成していた。 両方の病変の提示はアスペルギルス症と一致していた。 ヘマトキシリン-エオシン染色(A、B、C、E、F、およびG)またはGomori-Grocott染色(DおよびH)。

ケース2は、左難聴と片頭痛で入院した68歳の女性が関与しました。 彼女の病歴は、制御されていない2型糖尿病と高血圧を明らかにした。 入院の九ヶ月前に、彼女は2ヶ月間乳房切除術とシプロフロキサシン投与によって治療された乳様突起に侵入し、微生物学的に文書化されていない左侵襲性外耳炎を経験していた。 治療にもかかわらず、耳痛は、mriによって評価されるように、進行性左中耳、側頭および下顎骨髄炎およびpachymeningitisで、再び現れた。 広範な外科的デブリードマンを伴わない最初の外科的カヴァム生検では感染因子は同定されなかったが、1ヶ月後に行われた第二の生検ではリンパ球性炎症浸潤を示し、培養によりカンジダ-アルビカンスが得られ、選択培地(BBL CHROMagar Candida;BD,Sparks,MD)および迅速ラテックス凝固凝集スライド試験(Bichro-Latex Albicans;Fumouze Diagnostics,Levallois-Perret,France)によって同定された。 カンジダアルビカンスは、EUCASTマイクロ希釈法によって決定された0.25μ g/mlと≤0.01μ g/mlのMICsで、フルコナゾールとボリコナゾールにin vitroで感受性であった。 フルコナゾールを2ヶ月間投与したが、症状が悪化し、再発性左喉頭麻ひが発症した。 新しいMRI検査では、頭蓋内高血圧の徴候はなく、前者の病変の成長および左側静脈およびs状結腸洞血栓症が明らかになった(図1)。 1B)。 患者はその後、私たちの病棟に紹介されました。 前者の症状に加えて,左軟口蓋の耳鳴りと麻ひが臨床的提示を完了した。 CSF分析は、0.84g/リットルの単離された上昇したタンパク質レベルを示し、CSF菌学的培養結果は陰性のままであった。 CSFおよび血清BDGレベルは、最初はそれぞれ93および118pg/mlでわずかに上昇した。 血清およびCSFGM検査結果は陰性であった。 骨髄膜生検試料からの組織培養はaspergillusflavusを増殖させ,β-チューブリン遺伝子の形態学的特性と配列決定に基づいて同定した。 株はイトラコナゾールの影響を受けやすく、eucastマイクロ希釈法によって決定されたMICは0.125μ g/mlであり、アンホテリシンBおよびボリコナゾールのMicは0.25μ g/ml、ポサコナゾールのMicは0.125μ g/ml、カスポフンギンのmicは0.5μ g/ml、ミカフンギンのmicは≤0.008μ g/mlであった。 拡張外科的デブリードマンは行わなかった。 病理組織学的には,マクロファージ,リンパ球,形質細胞のびまん性浸潤を特徴とする慢性髄膜炎および骨髄炎を認めた。 Gomori-Grocott染色では、鋭角分岐を伴う硝子中隔菌糸が認められた(Fig. 2). ボリコナゾール内服療法と抗凝固療法を開始した。 ボリコナゾールトラフ血漿レベルは、最初は3.05mg/リットルであり、胆汁うっ滞の文脈で≤2mg/リットルに調整された。 症状は2週間以内に改善した。 しかし,左聴力損失,後耳介知覚過敏,および時折の耳鳴りが持続した。 6ヶ月後、病変はMRIスキャンで改善を示した。 軟部組織病変は減少し、髄膜取り込みは消失したが、左側頭骨骨髄炎および左洞血栓症の徴候は残っていた(Fig. 1B)。 抗真菌治療は18ヶ月後に中止された。 治療の中止から6ヶ月後に行われたMRI研究では、残存病変が示された。

これら二つの症例は、古典的な危険因子がない場合の髄膜および頭蓋骨基底アスペルギルス症に関する診断上の困難を強調する。 両症例とも慢性的な提示と臨床徴候の発症と診断の間の長い遅延を有していた。 IAは、血液悪性腫瘍、固形臓器移植、または長期コルチコステロイド使用(1)で頻繁に発生します。 血液透析を必要とする慢性腎不全は、癌患者のIA関連死と関連していたが(4、5)、それは一般的な危険因子ではありません。 しかし、慢性腎不全は、栄養失調と免疫系障害を組み合わせた免疫不全状態につながることが知られている(5、6)。 先天性免疫および適応免疫は変化するが、真性糖尿病はIA危険因子自体として認識されない(1, 5, 7, 8). しかし、制御されていない糖尿病は、真菌浸潤性中耳炎(9-12)の危険因子であり、CNS IA(13-15)の3つの報告された症例における主要な基礎疾患であった。

ボリコナゾールはIA、特にCNS局在化(16-18)の第一選択治療である。 それに血頭脳の障壁を渡るよい浸透があり、Cnsの集中はAspergillus sppのための抑制的な集中を超過します。 (19, 20). しかし、アメリカ感染症協会は、骨髄炎および脳病変のための抗真菌療法と組み合わせた手術を推奨している。 本症例の慢性経過にもかかわらず,ボリコナゾールは外科的デブリードマンなしで有効であり,少なくとも非ニュートロペニック環境では有効であった。<1651><7626>CSF GM試験では、CNS IAについて80%の感度が報告されている(21、22)。 しかし、感度は、サンプルの種類や患者の状態に応じて大きく変化し、非神経性患者(1)の間でパフォーマンスが低下します。 血清およびCSFGM試験結果は両症例とも陰性であったが,ベースライン血清およびCSF試料でBDGが検出された。 BDG陽性の少なくとも1つの血清試料は、それ自体が、可能性のある侵襲性真菌疾患(IFD)の診断のための微生物学的基準であることに留意されたい(2 3)。 以前の予備研究は、383pg/mlの平均CSF BDG濃度がCNSアスペルギルス症(3人の患者で発見されたことを示した24、25)。 最近では、医原性真菌性髄膜炎の大規模な壊滅的な流行の間に、CSF BDG濃度は39から2,396pg/mlの範囲であり、可能性のある真菌性髄膜炎の診断を導いた(26)。 BDGはアスペルギルス髄膜炎および/または脳病変の診断のためのCSFにおける貴重なバイオマーカーであり,特に非神経性患者の間では有用であると考えられた。

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