enero 31, 2022

La Sinusitis y Otitis Crónicas Invasivas con Extensión Meníngea Tratadas con éxito con Voriconazol

TEXTO

La aspergilosis invasiva (IA) es una enfermedad potencialmente mortal, con una tasa de mortalidad del 45%, que se presenta principalmente en pacientes inmunodeprimidos (1). La localización del sistema nervioso central (SNC) representa un factor de riesgo independiente de muerte en IA y puede aparecer con o sin localización pulmonar (1). En este caso, presentamos dos casos comprobados de aspergilosis de la base del cráneo con meningitis, en los que participaron pacientes que no pertenecían a grupos de alto riesgo de IA y que respondieron con éxito al tratamiento con voriconazol sin cirugía.

El caso 1 involucró a una mujer de 71 años que fue ingresada con pérdida de agudeza visual en el ojo derecho. Los síntomas habían empeorado durante 1 año, lo que llevó a la pérdida completa de la vista en el ojo derecho antes de que la paciente buscara el sistema de atención médica. Su historial médico reveló presión arterial alta, nefroangiosclerosis e insuficiencia renal crónica que llevó a hemodiálisis durante 2 años.

Al ingreso, la paciente estaba afebril; además de la pérdida de visión en el ojo derecho, presentaba cefalea hemicraneal intensa, rigidez de cuello y exoftalmia derecha. No hubo otras parálisis de los nervios craneales. Los estudios de tomografía computarizada y resonancia magnética (RM) orbitocerebrales mostraron infiltración del canal orbital y óptico derecho, comprimiendo el nervio óptico y extendiéndose a los senos esfenoides y cavernosos derechos, asociados con paquimeningitis (Fig. 1A). Las muestras de biopsia quirúrgica retroorbital, incluyendo muestras de seno etmoidal y esfenoidal, mostraron lesiones inflamatorias subagudas con hemorragia multifocal. La tinción de Gomori-Grocott reveló hifas hialinas septadas (Fig. 2), y el cultivo produjo el complejo Aspergillus fumigatus. A. fumigatus fue identificado morfológicamente; desafortunadamente, no se realizaron pruebas de susceptibilidad antifúngica con este aislado, debido a la muy baja incidencia de aislados primarios resistentes a triazoles en Francia (2). Los análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) revelaron un nivel aislado de proteína elevado de 0,72 g/litro. Los cultivos de bacterias y hongos en LCR fueron estériles. Las mediciones basales de 1,3-β-d-glucano (BDG) en suero y LCR (ensayo Fungitell; umbral, 80 pg/ml) fueron positivas a 216 y 152 pg/litro, respectivamente. Los resultados de la prueba de antígeno de galactomanano (GM) sérico y LCR fueron negativos en un ensayo de PCR específico de A. fumigatus (3). Voriconazol (200 mg, dos veces al día) se administró por vía oral. Las concentraciones plasmáticas mínimas de voriconazol se controlaron regularmente y se ajustaron a ∼2,5 mg/litro. El paciente experimentó una mejoría clínica en 1 semana, pero la pérdida de visión correcta fue irreversible. La tolerancia a la terapia antifúngica fue buena. Un estudio de RM de control realizado después de 7 meses de tratamiento mostró una disminución significativa en la captación del seno cavernoso derecho y de la paquimeningitis (Fig. 1A). El tratamiento antifúngico se continuó durante 10 meses. No se realizó ningún estudio de control radiológico al final del tratamiento, ya que el paciente se perdió en la monitorización de seguimiento.

FIG 1

Dos casos de aspergilosis invasiva meníngea. A) Caso 1, relativo a una mujer de 71 años. (a y b) Las imágenes de resonancia magnética axial ponderada en T2 (a) y axial mejorada ponderada en T1 (b) muestran engrosamiento de tejidos blandos en la región del seno cavernoso derecho y el ápice orbital (flechas). También hay realce meníngeo adyacente al engrosamiento (punta de flecha). c) Un estudio de RM axial mejorado con ponderación T1 realizado después del tratamiento muestra disminuciones importantes en el engrosamiento de los tejidos blandos y la meningitis. B) Caso 2, relativo a una mujer de 68 años. a) Una imagen de resonancia magnética axial ponderada en T2 muestra el llenado izquierdo de las células de aire mastoides (flecha) y la trombosis del seno venoso dural (punta de flecha). b) Una imagen de resonancia magnética axial mejorada con peso T1 muestra un engrosamiento de los tejidos blandos que afecta al hueso temporal izquierdo y a la región mandibular (asterisco), con meningitis (flecha). c) Una imagen de resonancia magnética axial mejorada con peso T1 de seguimiento muestra una disminución importante de la afectación y trombosis persistente del seno venoso dural.

FIG 2

Perfiles histológicos de lesiones e identificación de hongos. A a D) Caso 1, muestras de biopsia retroorbital. Se observó una lesión inflamatoria subaguda difusa (A), caracterizada por infiltración de neutrófilos, macrófagos (B), linfocitos y células plasmáticas (C), a veces asociada a necrosis vascular e isquémica, con hemorragia (B). Se detectaron hifas fragmentadas raras (tamaño, <50 µm) (D). Estas hifas hialinas estaban separadas pero no se identificaron ramificaciones, probablemente debido al pequeño tamaño de las muestras. (E a H) Caso 2, muestras de biopsia meníngea. Se observó una lesión inflamatoria crónica difusa (E), caracterizada por infiltración de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, a veces organizadas en folículos pseudolinfoides (F), incluidos en tejido conectivo maduro denso (G). Se identificaron pequeñas colonias de hifas hialinas dispersas irregularmente (H). Estas hifas eran septadas y ramificadas, con las ramas formando ángulos agudos. La presentación de ambas lesiones fue compatible con aspergilosis. Tinción de hematoxilina-eosina (A, B, C, E, F y G) o tinción de Gomori-Grocott (D y H).

El caso 2 involucró a una mujer de 68 años que fue ingresada con pérdida de audición izquierda y dolor de cabeza hemicraneal. Su historial médico reveló diabetes mellitus tipo 2 incontrolada y presión arterial alta. Nueve meses antes de su ingreso, había experimentado otitis externa invasiva izquierda sin documentación microbiológica, invadiendo el proceso mastoideo, que fue tratada con mastoidectomía y administración de ciprofloxacina durante 2 meses. A pesar del tratamiento, reapareció la otalgia, con osteomielitis progresiva del oído medio izquierdo, temporal y mandibular y paquimeningitis, evaluada por resonancia magnética. Una primera biopsia quirúrgica de cavum, sin desbridamiento quirúrgico extenso, no identificó ningún agente infeccioso, pero una segunda biopsia, realizada 1 mes después, mostró un infiltrado inflamatorio linfocítico y el cultivo produjo Candida albicans, que se identificó en medio selectivo (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) y por la prueba de deslizamiento de coagulación rápida de látex (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Francia). Candida albicans fue sensible in vitro a fluconazol y voriconazol, con CMI de 0,25 µg/ml y ≤0,01 µg/ml, respectivamente, determinados por el método de microdilución EUCAST. Aunque se administró fluconazol durante 2 meses, los síntomas empeoraron, con la aparición de parálisis laríngea izquierda recurrente. Un nuevo estudio de RM reveló crecimiento de las lesiones anteriores y trombosis venosa lateral izquierda y del seno sigmoide, sin signos de hipertensión intracraneal (Fig. 1B). El paciente fue remitido a nuestra sala. Además de los primeros síntomas, el tinnitus y la parálisis del paladar blando izquierdo completaron la presentación clínica. El análisis de LCR mostró un nivel de proteína elevado aislado de 0,84 g / litro, y los resultados del cultivo micológico de LCR permanecieron negativos. Los niveles séricos de BDG y LCR se elevaron inicialmente ligeramente a 93 y 118 pg/ml, respectivamente. Los resultados de las pruebas de GM en suero y LCR siguieron siendo negativos. El cultivo de tejido de una muestra de biopsia osteomeníngea creció Aspergillus flavus, que se identificó sobre la base de las características morfológicas y la secuenciación del gen de la β-tubulina. La cepa fue sensible al itraconazol, con una CMI de 0,125 µg/ml determinada por el método de microdilución EUCAST; la CMI para anfotericina B y voriconazol fue de 0,25 µg/ml, la de posaconazol fue de 0,125 µg/ml, la de caspofungina fue de 0,5 µg/ml y la de micafungina ≤0,008 µg/ml. No se realizó desbridamiento quirúrgico extendido. El análisis histopatológico reveló meningitis crónica y osteomielitis caracterizadas por infiltración difusa de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. La tinción de Gomori-Grocott reveló hifas hialinas septadas con ramificación de ángulo agudo (Fig. 2). Se inició terapia oral con voriconazol y anticoagulación. El nivel plasmático valle de voriconazol fue inicialmente de 3,05 mg/litro y luego se ajustó a ∼2 mg / litro en el contexto de la colestasis. Los síntomas mejoraron en 2 semanas. Sin embargo, persistieron la pérdida de audición izquierda, la hiperestesia retroauricular y el tinnitus ocasional. Después de 6 meses, las lesiones mostraron mejoría en las imágenes de resonancia magnética. Las lesiones de tejidos blandos disminuyeron y la captación meníngea desapareció, pero persistieron los signos de osteomielitis del hueso temporal izquierdo y trombosis del seno izquierdo (Fig. 1B). El tratamiento antifúngico se interrumpió a los 18 meses. Un estudio de resonancia magnética realizado 6 meses después de la interrupción del tratamiento mostró lesiones residuales.

Estos dos casos enfatizan las dificultades diagnósticas de la aspergilosis meníngea y de la base del cráneo en ausencia de factores de riesgo clásicos. Ambos casos tenían una presentación crónica y un largo retraso entre el inicio de los signos clínicos y el diagnóstico. La IA se presenta con frecuencia con neoplasias hematológicas malignas, trasplante de órganos sólidos o uso prolongado de corticosteroides (1). Aunque la insuficiencia renal crónica que requirió hemodiálisis se relacionó con la muerte relacionada con IA en un paciente con cáncer (4, 5), no es un factor de riesgo común. Sin embargo, se sabe que la insuficiencia renal crónica conduce a un estado inmunocomprometido que combina desnutrición y deterioro del sistema inmunitario (5, 6). La diabetes mellitus no se reconoce como un factor de riesgo de IA per se, aunque la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa están alteradas (1, 5, 7, 8). Sin embargo, la diabetes no controlada es un factor de riesgo de otitis invasiva por hongos (9-12) y fue la principal enfermedad subyacente en tres casos notificados de IA del SNC (13-15).

Voriconazol es el tratamiento de primera línea para la IA, en particular con localizaciones del SNC (16-18). Tiene una buena penetración a través de la barrera hematoencefálica, y sus concentraciones en el SNC superan las concentraciones inhibitorias de Aspergillus spp. (19, 20). Sin embargo, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomienda la cirugía en combinación con la terapia antifúngica para la osteomielitis y las lesiones cerebrales. A pesar de la evolución crónica en nuestros casos, el voriconazol fue eficaz sin desbridamiento quirúrgico, al menos en un entorno no autotropénico.

La prueba de GM en LCR tiene una sensibilidad notificada del 80% para IA del SNC (21, 22). Sin embargo, la sensibilidad varía ampliamente según el tipo de muestra y la condición del paciente, lo que da un rendimiento deficiente entre los pacientes no autotropénicos (1). Mientras que los resultados de las pruebas de GM en suero y LCR permanecieron negativos en ambos casos, se detectó BDG en muestras basales de suero y LCR. Cabe señalar que al menos una muestra de suero positiva para BDG es un criterio microbiológico per se para el diagnóstico de probable enfermedad fúngica invasiva (DFI) (23). Un estudio preliminar previo mostró que se encontraron concentraciones medias de BDG en el LCR de 383 pg/ml en tres pacientes con aspergilosis del SNC (24, 25). Más recientemente, durante un gran brote devastador de meningitis fúngica iatrogénica, las concentraciones de BDG en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 39 y 2.396 pg/ml, orientando el diagnóstico de probable meningitis fúngica (26). Por lo tanto, la BDG podría ser un biomarcador valioso en el LCR para el diagnóstico de meningitis por Aspergillus y/o lesiones cerebrales, especialmente entre pacientes no autotropénicos.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.