januari 31, 2022

chronische invasieve Aspergillus Sinusitis en Otitis met meningeale extensie met succes behandeld met voriconazol

TEXT

invasieve aspergillose (IA) is een levensbedreigende ziekte, met een sterftecijfer van 45%, die vooral voorkomt bij immuungecompromitteerde patiënten (1). Localisatie van het centraal zenuwstelsel (CZS) vertegenwoordigt een onafhankelijke risicofactor voor overlijden in IA en kan optreden met of zonder pulmonale localisatie (1). Hier rapporteren we twee bewezen gevallen van aspergillose op de schedelbasis met meningitis, waarbij patiënten betrokken waren die niet tot groepen behoorden met een hoog risico op IA en die succesvol reageerden op voriconazolbehandeling zonder operatie.

geval 1 betrof een 71-jarige vrouw die werd opgenomen met verlies van gezichtsscherpte in haar rechteroog. De symptomen verergerden gedurende 1 jaar, wat leidde tot volledig verlies van het zicht in haar rechteroog voordat de patiënt het gezondheidszorgsysteem zocht. Haar medische geschiedenis onthulde hoge bloeddruk, nefroangiosclerose, en chronisch nierfalen leidt tot hemodialyse voor 2 jaar.

bij opname was de patiënt afebrile; naast het verlies van het gezichtsvermogen in haar rechteroog, had ze intense hemicraniale hoofdpijn, stijve nek en exoftalmie aan de rechterzijde. Er waren geen andere hersenzenuwverlammingen. Orbitocerebral computed tomographic and magnetic resonance imaging (MRI) studies toonden rechts orbitale en optische kanaal infiltratie, comprimeren van de oogzenuw en verspreiden naar de rechter sphenoïde en caverneus sinussen, geassocieerd met pachymeningitis (Fig. 1 bis). Retroorbitale chirurgische biopsie monsters, waaronder ethmoïdale en sphenoïdale sinus monsters, toonde subacute inflammatoire laesies met multifocale bloeding. Gomori-Grocott kleuring onthulde hyaliene gesepteerde Hyphen (Fig. 2), en cultuur leverde Aspergillus fumigatus complex. A. fumigatus werd morfologisch geïdentificeerd; helaas werd met dit isolaat geen antischimmelgevoeligheidstest uitgevoerd, vanwege de zeer lage incidentie van primaire isolaten resistent tegen triazolen in Frankrijk (2). Analyses van cerebrospinale vloeistof (CSF) toonden een geïsoleerd verhoogd eiwitgehalte van 0,72 g/liter. Liquor bacteriële en schimmelculturen waren steriel. Baseline serum en CSF 1,3-β-d-glucaan (BDG) metingen (Fungitell assay; drempelwaarde, 80 pg/ml) waren positief bij respectievelijk 216 en 152 pg/liter. Serum en CSF galactomannan (GM) antigeentestresultaten waren negatief in een A. fumigatus-specifieke PCR-test (3). Voriconazol (200 mg, tweemaal daags) werd oraal toegediend. De dalspiegels van voriconazol werden regelmatig gecontroleerd en aangepast tot ∼2,5 mg/liter. De patiënt ervoer klinische verbetering binnen 1 week, maar het juiste verlies van gezichtsvermogen was onomkeerbaar. Tolerantie van schimmeldodende therapie was goed. Een controle MRI-onderzoek uitgevoerd na 7 maanden behandeling toonde een significante afname van de opname van de rechter caverneuze sinus en pachymeningitis (Fig. 1 bis). De antischimmelbehandeling werd gedurende 10 maanden voortgezet. Er werd geen radiologisch controleonderzoek aan het einde van de behandeling uitgevoerd, omdat de patiënt niet meer in de follow-up kon worden gevolgd.

FIG 1

twee gevallen van meningeale invasieve aspergillose. (A) zaak 1, waarbij een 71-jarige vrouw betrokken is. (A en b) axiale T2-gewogen (A) en axiale verbeterde T1-gewogen (b) MRI-beelden tonen verdikking van zachte weefsels in het gebied van de rechter caverneuze sinus en orbitale top (pijlen). Er is ook meningeale verbetering grenzend aan de verdikking (pijlpunt). (C) een axiaal versterkt T1-gewogen MRI-onderzoek dat na de behandeling is uitgevoerd, toont een belangrijke afname van de verdikking van weke delen en meningitis aan. B) zaak 2, waarbij een 68-jarige vrouw betrokken is. (a) een axiale T2-gewogen MRI-afbeelding toont links vulling van de mastoïde luchtcellen (pijl) en Dural veneuze sinus trombose (pijlpunt). (B) een axiaal versterkt T1-gewogen MRI-beeld toont verdikking van de weke delen met betrekking tot het linker slaapbeen en het mandibulaire gebied (asterisk), met meningitis (pijl). (C) een follow-up axiaal versterkt T1-gewogen MRI-beeld toont een belangrijke afname van de betrokkenheid en aanhoudende durale veneuze sinustrombose.

FIG 2

histologische laesieprofielen en schimmelidentificatie. (A tot D) geval 1, retroorbitale biopsiemonsters. Een diffuse subacute inflammatoire laesie werd waargenomen (A), gekarakteriseerd door infiltratie van neutrofielen, macrofagen (B), lymfocyten en plasmacellen (C), soms geassocieerd met vasculaire en ischemische necrose, met bloeding (B). Zeldzame gefragmenteerde Hyphen werden gedetecteerd (grootte <50 µm) (D). Deze hyaliene Hyphen waren gesepteerd maar er werd geen vertakking vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de kleine afmetingen van de monsters. (E tot H) geval 2, meningeale biopsiemonsters. Een diffuse chronische inflammatoire laesie werd waargenomen (E), gekarakteriseerd door infiltratie van macrofagen, lymfocyten en plasmacellen, soms georganiseerd in pseudolymphoïde follikels (F), opgenomen in dicht Rijpe bindweefsel (G). Kleine kolonies van onregelmatig verspreide hyaliene Hyphen werden geïdentificeerd (H). Deze Hyphen waren gesepteerd en vertakt, waarbij de takken scherpe hoeken vormden. Beide laesie presentaties waren consistent met aspergillose. Hematoxyline-eosine kleuring (A, B, C, E, F, en G) of Gomori-Grocott kleuring (D en H).

zaak 2 betrof een 68-jarige vrouw die werd opgenomen met links gehoorverlies en hemicraniale hoofdpijn. Haar medische geschiedenis onthulde ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 en hoge bloeddruk. Negen maanden voor haar opname had ze microbiologisch ongedocumenteerde Left invasive otitis externa ervaren, waarbij ze het mastoïdeus-proces binnenviel, dat gedurende 2 maanden werd behandeld met mastoïdectomie en toediening van ciprofloxacine. Ondanks de behandeling verscheen opnieuw otalgie, met progressieve linker middenoor, temporale en mandibulaire osteomyelitis en pachymeningitis, zoals beoordeeld met MRI. Een eerste chirurgische cavum biopsie, zonder uitgebreide chirurgische debridement, identificeerde geen infectieuze agens, maar een tweede biopsie, uitgevoerd 1 maand later, toonde een lymfocytisch inflammatoir infiltraat en cultuur leverde Candida albicans, die werd geïdentificeerd op selectief medium (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) en door de snelle latex coagglutinatie dia test (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Frankrijk). Candida albicans was in vitro gevoelig voor fluconazol en voriconazol, met MICs van respectievelijk 0,25 µg/ml en ≤0,01 µg/ml, bepaald met de EUCAST microdilutie methode. Hoewel fluconazol gedurende 2 maanden werd toegediend, verslechterden de symptomen, met het begin van recidiverende linker laryngeale verlamming. Een nieuwe MRI-studie toonde groei van de voormalige laesies en linker laterale veneuze en sigmoïde sinus trombose, zonder enig teken van intracraniële hypertensie (Fig. 1 ter). De patiënt werd vervolgens doorverwezen naar onze afdeling. Naast de voormalige symptomen, tinnitus en verlamming van de linker zachte gehemelte voltooide de klinische presentatie. CSF analyse toonde een geïsoleerde verhoogde eiwitspiegel van 0,84 g/liter, en de CSF mycologische kweek resultaten bleven negatief. BDG-spiegels in CSF en serum waren aanvankelijk licht verhoogd bij respectievelijk 93 en 118 pg/ml. Serum-en CSF-GM-testresultaten bleven negatief. De weefselcultuur van een osteomeningeale biopsie Monster groeide Aspergillus flavus, die werd geïdentificeerd op basis van morfologische kenmerken en sequencing van het β-tubuline gen. De stam was gevoelig voor itraconazol, met een MIC van 0,125 µg/ml bepaald met de EUCAST microdilutie methode; de MIC ‘ s voor amfotericine B en voriconazol waren 0,25 µg/ml, die voor posaconazol was 0,125 µg/ml, die voor caspofungine was 0,5 µg/ml, en die voor micafungine was ≤0,008 µg/ml. Er werd geen uitgebreide chirurgische debridement uitgevoerd. Histopathologische analyse toonde chronische meningitis en osteomyelitis aan, gekenmerkt door diffuse infiltratie van macrofagen, lymfocyten en plasmacellen. Gomori-Grocott kleuring onthulde hyaliene gesepteerde Hyphen met scherpe hoek vertakking (Fig. 2). De orale behandeling met voriconazol en anticoagulatie werden gestart. De voriconazol dalplasmaspiegel was aanvankelijk 3,05 mg/liter en werd vervolgens aangepast tot ∼2 mg / liter in de context van cholestase. De symptomen verbeterden binnen 2 weken. Echter, links gehoorverlies, retroauriculaire hyperesthesie, en af en toe tinnitus bleef. Na 6 maanden vertoonden de laesies verbetering op MRI-scans. Laesies in weke delen namen af en meningeale opname verdween, maar tekenen van linker temporale botosteomyelitis en linker sinustrombose bleven bestaan (Fig. 1 ter). De antischimmelbehandeling werd na 18 maanden stopgezet. Een MRI-onderzoek uitgevoerd 6 maanden na het staken van de behandeling toonde residuele laesies.

deze twee gevallen benadrukken de diagnostische problemen met meningeale aspergillose en schedelbasis bij afwezigheid van klassieke risicofactoren. Beide gevallen hadden een chronische presentatie en een lange vertraging tussen het begin van de klinische symptomen en de diagnose. IA komt vaak voor bij hematologische maligniteiten, vaste orgaantransplantatie of langdurig gebruik van corticosteroïden (1). Hoewel chronisch nierfalen waarbij hemodialyse vereist was geassocieerd met IA-gerelateerd overlijden voor een patiënt met kanker (4, 5), is het geen gemeenschappelijke risicofactor. Van chronisch nierfalen is echter bekend dat het leidt tot een immuungecompromitteerde toestand waarin ondervoeding en een verminderde werking van het immuunsysteem worden gecombineerd (5, 6). Diabetes mellitus wordt niet herkend als een IA-risicofactor op zich, hoewel aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteit worden veranderd (1, 5, 7, 8). Ongecontroleerde diabetes is echter een risicofactor voor invasieve otitis door schimmels (9-12) en was de belangrijkste onderliggende ziekte in drie gerapporteerde gevallen van IA van het CZS (13-15).Voriconazol is de eerstelijnsbehandeling voor IA, in het bijzonder bij CZS-lokalisaties (16-18). Het heeft een goede penetratie over de bloed-hersenbarrière, en zijn CZS-concentraties overschrijden remmende concentraties voor Aspergillus spp. (19, 20). Echter, de Infectious Diseases Society of America beveelt chirurgie aan in combinatie met antischimmeltherapie voor osteomyelitis en cerebrale laesies. Ondanks de chronische kuren in onze gevallen, was voriconazol effectief zonder chirurgische debridement, althans in een niet-voedzame setting.

GM-testen in CSF hebben een gemelde gevoeligheid van 80% voor IA van het CZS (21, 22). Nochtans, varieert de gevoeligheid sterk afhankelijk van steekproeftype en geduldige voorwaarde, die slechte prestaties onder nonneutropenic patiënten geven (1). Terwijl de resultaten van de serum-en CSF-GM-test in beide gevallen negatief bleven, werd BDG gedetecteerd in serum-en CSF-monsters bij aanvang. Opgemerkt moet worden dat ten minste één serummonster positief voor BDG een microbiologisch criterium op zich is voor de diagnose van waarschijnlijke invasieve schimmelziekte (IFD) (23). Een eerder voorafgaand onderzoek toonde aan dat gemiddelde BDG-concentraties in de CSF van 383 pg / ml werden gevonden bij drie patiënten met aspergillose in het CZS (24, 25). Meer recent, tijdens een grote verwoestende uitbraak van iatrogene schimmelmeningitis, varieerden de BDG-concentraties in het CSF van 39 tot 2.396 pg/ml, wat de diagnose van waarschijnlijke schimmelmeningitis leidde (26). BDG kan dus een waardevolle biomarker zijn in CSF voor de diagnose van Aspergillus meningitis en / of hersenlaesies, vooral bij niet-voedzame patiënten.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.