31 stycznia, 2022

przewlekłe inwazyjne zapalenie zatok Aspergillus i zapalenie ucha z przedłużeniem opon mózgowo-rdzeniowych skutecznie leczone Worykonazolem

tekst

inwazyjna aspergiloza (IA) jest chorobą zagrażającą życiu, o śmiertelności wynoszącej 45%, występującą głównie u pacjentów z obniżoną odpornością (1). Lokalizacja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowi niezależny czynnik ryzyka śmierci w IA i może występować z lokalizacją płuc lub bez niej (1). Poniżej przedstawiamy dwa udowodnione przypadki aspergilozy podstawy czaszki z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, z udziałem pacjentów, którzy nie należeli do grup wysokiego ryzyka IA i którzy skutecznie odpowiedzieli na leczenie worykonazolem bez operacji.

Przypadek 1 dotyczył 71-letniej kobiety, która została przyjęta z utratą ostrości wzroku w prawym oku. Objawy nasilały się przez 1 rok, prowadząc do całkowitej utraty wzroku w prawym oku, zanim pacjentka zwróciła się do systemu opieki zdrowotnej. Jej historia medyczna ujawniła wysokie ciśnienie krwi, miażdżycę nerek i przewlekłą niewydolność nerek prowadzącą do hemodializy przez 2 lata.

po przyjęciu pacjentka miała gorączkę; oprócz utraty wzroku w prawym oku, miała intensywny hemicranial ból głowy, sztywność karku i prawe złuszczanie. Nie było innych porażeń nerwów czaszkowych. Orbitocerebral tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego (MRI) badania wykazały prawej oczodołu i kanału wzrokowego infiltracji, kompresji nerwu wzrokowego i rozprzestrzeniania się do prawej klenoidu i jamistych zatok, związane z pachymeningitis (Fig. 1a). Retroorbitalne próbki biopsji chirurgicznej, w tym ethmoidalne i klinowe próbki zatok, wykazały podostre zmiany zapalne z wieloogniskowym krwotokiem. Gomori-barwienie Grocott ujawniło hyaline septate hyphae (rys. 2), a kultura dała Kompleks Aspergillus fumigatus. A. fumigatus został zidentyfikowany morfologicznie; niestety, badanie wrażliwości przeciwgrzybiczej nie zostało przeprowadzone z tym izolatem, ze względu na bardzo niską częstość występowania pierwotnych izolatów opornych na triazole we Francji (2). Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wykazała wyizolowany podwyższony poziom białka wynoszący 0,72 g/litr. Kultury bakterii i grzybów w płynie mózgowo-rdzeniowym były sterylne. Wyjściowe pomiary stężenia 1,3-β-D-glukanu (BDG) w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym (test Fungitella; próg 80 pg/ml) były dodatnie odpowiednio przy 216 i 152 pg/litr. Wyniki badań surowicy i antygenu galaktomannanu w płynie mózgowo-rdzeniowym (GM) były negatywne w teście PCR swoistym dla A. fumigatus (3). Worykonazol (200 mg, dwa razy na dobę) podawano doustnie. Minimalne stężenia worykonazolu w surowicy były regularnie monitorowane i dostosowywane do ∼2, 5 mg / litr. U pacjenta w ciągu 1 tygodnia wystąpiła poprawa kliniczna, ale utrata prawego wzroku była nieodwracalna. Tolerancja leczenia przeciwgrzybiczego była dobra. W kontrolnym badaniu MRI przeprowadzonym po 7 miesiącach leczenia wykazano istotne zmniejszenie wychwytu prawej zatoki jamistej i zapalenia pachymening (ryc. 1a). Leczenie przeciwgrzybicze kontynuowano przez 10 miesięcy. Nie przeprowadzono radiologicznego badania kontrolnego kończącego leczenie, ponieważ pacjent nie był poddawany monitorowaniu kontrolnemu.

ryc. 1

dwa przypadki inwazyjnej aspergilozy oponowej. A) Przypadek 1, z udziałem 71-letniej kobiety. (a i b) osiowe T2-ważone (a) i osiowe wzmocnione T1-ważone (b) obrazy MRI pokazują pogrubienie tkanek miękkich w obszarze prawej zatoki jamistej i wierzchołka oczodołu (strzałki). Istnieje również wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych przylegających do zgrubienia (grot strzałki). c) badanie MRI ze wzmocnieniem osiowym T1, przeprowadzone po leczeniu, wykazało istotne zmniejszenie pogrubienia tkanek miękkich i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. B) Przypadek 2, z udziałem 68-letniej kobiety. (a) obraz MRI ważony osiowo T2 pokazuje lewe wypełnienie komórek mastoidalnych (strzałka) i zakrzepicę zatok żylnych (grot strzałki). b) obraz MRI o wzmocnionej osiowo T1-ważonej pokazuje pogrubienie tkanek miękkich obejmujące lewą kość skroniową i obszar żuchwy (gwiazdka) z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (strzałka). C) obserwowany obraz MRI o wzmocnionej osiowo T1-ważonej wskazuje na istotne zmniejszenie zaangażowania i przewlekłą zakrzepicę zatok żylnych.

2

histologiczne profile zmian i identyfikacja grzybów. (A-D) Przypadek 1, próbki biopsji retroorbitalnej. Zaobserwowano rozproszone podostre zmiany zapalne (a), charakteryzujące się naciekiem neutrofilów, makrofagów (B), limfocytów i komórek plazmatycznych (C), czasami związane z martwicą naczyniową i niedokrwienną, z krwotokiem (B). Wykryto rzadkie rozdrobnione strzępki (rozmiar <50 µm) (D). Te hyaline hyphae były septate, ale nie stwierdzono rozgałęzienia, prawdopodobnie z powodu małych rozmiarów próbek. (E-H) Przypadek 2, próbki biopsji opon mózgowo-rdzeniowych. Zaobserwowano rozproszone przewlekłe zmiany zapalne (E), charakteryzujące się naciekiem makrofagów, limfocytów i komórek plazmatycznych, czasami zorganizowanych w pęcherzyki pseudolymfoidalne (F), zawarte w gęstej dojrzałej tkance łącznej (G). Zidentyfikowano małe kolonie nieregularnie rozproszonych hyaline hyphae (H). Łączniki te były przegrodowe i rozgałęziające się, z gałęziami tworzącymi ostre kąty. Obie zmiany były zgodne z aspergilozą. Barwienie hematoksyliną-eozyną (A, B, C, E, F I G) lub barwienie Gomori-Grocott (D I H).

Przypadek 2 dotyczył 68-letniej kobiety, która została przyjęta z lewym ubytkiem słuchu i hemikranialnym bólem głowy. Jej historia medyczna ujawniła niekontrolowaną cukrzycę typu 2 i wysokie ciśnienie krwi. Dziewięć miesięcy przed przyjęciem do szpitala, miała doświadczenie mikrobiologicznie nieudokumentowane lewostronne inwazyjne zapalenie ucha zewnętrznego, atakujące proces mastoidalny, który był leczony przez mastoidektomię i podawanie cyprofloksacyny przez 2 miesiące. Pomimo leczenia, otalgia pojawiła się ponownie, z postępującym lewym uchem środkowym, skroniowym i żuchwowym zapaleniem kości i pachymening, co oceniono za pomocą MRI. Pierwsza chirurgiczna biopsja cavum, bez rozległego chirurgicznego oczyszczenia, nie zidentyfikowała żadnego czynnika zakaźnego, ale druga biopsja, wykonana 1 miesiąc później, wykazała limfocytowy naciek zapalny, a hodowla dała Candida albicans, który został zidentyfikowany na podłożu selektywnym (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) i za pomocą szybkiego testu szkiełkowego koaglutynacji lateksowej (Bichro-Latex Albicans; Fumouze Diagnostics, Levallois-Perret, Francja). Candida albicans była wrażliwa in vitro na flukonazol i worykonazol, a mic wynosiły odpowiednio 0, 25 µg/ml i ≤0, 01 µg/ml, co oznaczono metodą mikrodylucji EUCAST. Chociaż flukonazol był podawany przez 2 miesiące, objawy nasilały się wraz z początkiem nawracającego paraliżu lewej krtani. Nowe badanie MRI ujawniło wzrost poprzednich zmian i zakrzepicę żył lewostronnych i zatok esicowych, bez żadnych oznak nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (Fig. 1B). Pacjent został następnie skierowany na nasz oddział. Oprócz poprzednich objawów, szum w uszach i paraliż lewego podniebienia miękkiego zakończył prezentację kliniczną. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała wyizolowany podwyższony poziom białka wynoszący 0,84 g/litr, a wyniki hodowli mykologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego pozostały negatywne. Początkowo stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym i BDG w surowicy były nieznacznie podwyższone odpowiednio o 93 i 118 pg / ml. Wyniki testów GM w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym pozostały negatywne. W hodowli tkankowej z próbki biopsji kościomeningeal wyhodowano Aspergillus flavus, który zidentyfikowano na podstawie cech morfologicznych i sekwencjonowania genu β-tubuliny. Szczep był wrażliwy na itrakonazol z MIC 0,125 µg/ml oznaczonym metodą mikrodylucji EUCAST; Mic dla amfoterycyny B i worykonazolu wynosiło 0,25 µg/ml, dla pozakonazolu 0,125 µg/ml, dla kaspofunginy 0,5 µg/ml, a dla mykafunginy ≤0,008 µg/ml. Nie przeprowadzono rozszerzonego oczyszczania chirurgicznego. Analiza histopatologiczna wykazała przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i osteomyelitis charakteryzujące się rozproszonym naciekiem makrofagów, limfocytów i komórek plazmatycznych. Gomori-Grocott barwienie ujawniło przegrody hialinowe hyphae z ostrym kątem rozgałęzienia (rys. 2). Rozpoczęto leczenie doustne worykonazolem i leczenie przeciwzakrzepowe. Minimalne minimalne stężenie worykonazolu w osoczu początkowo wynosiło 3,05 mg/litr, a następnie dostosowano je do ∼2 mg / litr w kontekście cholestazy. Objawy ustąpiły w ciągu 2 tygodni. Jednakże, lewy ubytek słuchu, retroauricular hyperesthesia, i sporadyczne szumy uszne utrzymywały. Po 6 miesiącach zmiany wykazały poprawę na obrazach MRI. Zmiany w tkankach miękkich zmniejszyły się, a wychwyt opon mózgowo-rdzeniowych zniknął, ale objawy zapalenia kości i szpiku kości lewej kości skroniowej i zakrzepicy lewej zatoki pozostały (Fig. 1B). Leczenie przeciwgrzybicze przerwano po 18 miesiącach. Badanie MRI przeprowadzone 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wykazało zmiany szczątkowe.

te dwa przypadki podkreślają trudności diagnostyczne dotyczące aspergilozy opon mózgowo-rdzeniowych i podstawy czaszki przy braku klasycznych czynników ryzyka. Oba przypadki charakteryzowały się przewlekłym przebiegiem i dużym opóźnieniem pomiędzy wystąpieniem objawów klinicznych a rozpoznaniem. IA często występuje w przypadku nowotworów hematologicznych, przeszczepu narządów stałych lub długotrwałego stosowania kortykosteroidów (1). Chociaż przewlekła niewydolność nerek wymagająca hemodializy była związana ze zgonem pacjentów z chorobą nowotworową (4, 5), nie jest to częsty czynnik ryzyka. Wiadomo jednak, że przewlekła niewydolność nerek prowadzi do upośledzenia odporności łączącego niedożywienie z upośledzeniem układu odpornościowego (5, 6). Cukrzyca nie jest uznawana za czynnik ryzyka IA per se, chociaż odporność wrodzona i odporność adaptacyjna są zmienione (1, 5, 7, 8). Jednak niekontrolowana cukrzyca jest czynnikiem ryzyka grzybiczego inwazyjnego zapalenia ucha (9-12) i była główną chorobą podstawową w trzech zgłoszonych przypadkach OUN IA (13-15).

worykonazol jest leczeniem pierwszego rzutu w IA, szczególnie w przypadku lokalizacji ośrodkowego układu nerwowego (16-18). Ma dobrą penetrację przez barierę krew-mózg, a jego stężenia w OUN przekraczają stężenia hamujące dla Aspergillus spp. (19, 20). Jednak Towarzystwo Chorób Zakaźnych Ameryki zaleca chirurgię w połączeniu z terapią przeciwgrzybiczą w przypadku zapalenia szpiku i zmian mózgowych. Pomimo przewlekłych kursów w naszych przypadkach, worykonazol był skuteczny bez chirurgicznego oczyszczenia, przynajmniej w Warunkach nienieutropenowych.

badanie GM CSF wykazało czułość 80% dla CNS IA (21, 22). Jednakże czułość różni się znacznie w zależności od rodzaju próbki i stanu pacjenta, co daje słabą wydajność u pacjentów nienieutropenowych (1). Podczas gdy wyniki testów GM surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego w obu przypadkach pozostawały ujemne, BDG wykryto w próbkach surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego. Należy zauważyć, że co najmniej jedna próbka surowicy pozytywna dla BDG jest kryterium mikrobiologicznym per se w diagnostyce prawdopodobnej inwazyjnej choroby grzybiczej (IFD) (23). Wcześniejsze wstępne badanie wykazało, że średnie stężenia BDG w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszące 383 pg / ml stwierdzono u trzech pacjentów z aspergilozą OUN(24, 25). Ostatnio, podczas dużego, niszczącego ogniska jatrogennego grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego BDG wynosiło od 39 do 2396 pg/ml, co stanowiło podstawę rozpoznania prawdopodobnego grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (26). Tak więc, BDG może być cennym biomarkerem w płynie mózgowo-rdzeniowym w diagnostyce zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych Aspergillus i / lub zmian w mózgu, zwłaszcza u pacjentów nienieutropenowych.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.