Janeiro 31, 2022

Crônica Invasivo de Aspergillus, Sinusite e Otite média com Meninges Extensão Tratada com Sucesso com Voriconazol

TEXTO

aspergilose Invasiva (IA) é uma doença grave, com uma taxa de mortalidade de 45%, que ocorre principalmente em pacientes imunocomprometidos (1). A localização do sistema nervoso Central (SNC) representa um fator de risco independente para a morte na IA e pode aparecer com ou sem localização pulmonar (1). Aqui, relatamos dois casos comprovados de aspergilose com meningite na base do crânio, envolvendo pacientes que não pertenciam a grupos de alto risco para AI e que responderam com sucesso ao tratamento com voriconazol sem cirurgia.O caso 1 envolveu uma mulher de 71 anos que foi admitida com perda de acuidade visual no olho direito. Os sintomas tinham piorado durante 1 ano, levando à perda de visão completa no olho direito antes do paciente procurar o sistema de saúde. Sua história médica revelou pressão arterial elevada, Nefroangiosclerose, e insuficiência renal crônica levando à hemodiálise por 2 anos.

na admissão, a paciente estava com febre; além da perda de visão em seu olho direito, ela apresentou dor de cabeça hemicranial intensa, pescoço rígido e exoftalmia direita. Não havia outros nervos cranianos. Estudos de imagiologia por ressonância magnética e tomográfica computadorizada Orbitocerebral (MRI) mostraram infiltração orbital direita e do canal óptico, comprimindo o nervo óptico e espalhando-se para os seios esfenóides e cavernosos direito, associados a pachimeningite (Fig. 1A). Amostras de biopsia cirúrgica Retroorbital, incluindo amostras de seios etmoidais e esfenoidais, mostraram lesões inflamatórias subagudas com hemorragia multifocal. Gomori-Grocott staining revelou hifas septadas hialinas (Fig. 2), e a cultura produziu o complexo Aspergillus fumigatus. A. fumigatus foi identificado morfologicamente; infelizmente, os testes de susceptibilidade antifúngica não foram realizados com este isolado, devido à baixa incidência de isolados primários resistentes aos triazóis em França (2). As análises do líquido cefalorraquidiano (LCR) revelaram um nível proteico elevado isolado de 0, 72 g/litro. As culturas bacterianas e fúngicas do LCR eram estéreis. Os valores basais das medições séricas e CSF de 1,3-β-D-glucano (BDG) (ensaio Fungitell; limiar, 80 pg/ml) foram positivos em 216 e 152 pg/litro, respectivamente. Os resultados do teste do antigénio do soro e do LCR galactomanano (GM) foram negativos num teste de A. fumigatus específico de PCR (3). O voriconazol (200 mg, duas vezes por dia) foi administrado por via oral. As concentrações séricas mínimas de voriconazol foram monitorizadas regularmente e ajustadas para 2, 5 mg/litro. O doente apresentou melhoria clínica no período de 1 semana, mas a perda de visão direita foi irreversível. A tolerância à terapia antifúngica foi boa. Um estudo de IRM de controlo realizado após 7 meses de tratamento revelou uma diminuição significativa na captação de sinusite cavernosa direita e pachymeningite(Fig. 1A). O tratamento antifúngico foi continuado durante 10 meses. Não foi realizado qualquer estudo de controlo radiológico no final do tratamento, uma vez que o doente se perdeu para monitorização De Seguimento.

Fig. 1

dois casos de aspergilose invasiva meningea. A) caso 1, envolvendo uma mulher de 71 anos. as imagens de IRM Axial T2 ponderadas (a) e axial enhanced T1 ponderadas (B) mostram espessamento dos tecidos moles na região do seio cavernoso direito e do ápice orbital (setas). Há também realce meningeal adjacente ao espessamento (ponta de flecha). c) Um estudo de IRM com ponderação T1 axial melhorado, efectuado após o tratamento, revela importantes diminuições no espessamento dos tecidos moles e na meningite. B) caso 2, envolvendo uma mulher de 68 anos. a) uma imagem de IRM axial ponderada pelo T2 mostra o enchimento esquerdo das células mastóides do ar (seta) e a trombose venosa Dural do seio (ponta da flecha). b) uma imagem de IRM axial melhorada com ponderação T1 mostra espessamento do tecido mole envolvendo o osso temporal esquerdo e a região mandibular (asterisco), com meningite (seta). c) uma imagem de ressonância magnética axial aumentada com ponderação T1 mostra uma diminuição importante no envolvimento e trombose venosa Dural persistente.

Fig. 2

perfis histológicos de lesão e identificação de fungos. Caso 1, amostras de biopsia retroorbital. Foi observada uma lesão inflamatória subaguda difusa (a), caracterizada por infiltração de neutrófilos, macrófagos (B), linfócitos e células plasmáticas (C), por vezes associada a necrose vascular e isquémica, com hemorragia (B). Foram detectadas hifas fragmentadas raras (tamanho <50 µm) (D). Estas hifas hialinas foram septadas, mas não foram identificadas ramificações, provavelmente devido ao pequeno tamanho das amostras. Caso 2, amostras de biopsia meníngea. Foi observada uma lesão inflamatória crónica difusa (e), caracterizada por infiltração de macrófagos, linfócitos e células plasmáticas, por vezes organizada em folículos pseudolinfóides (F), incluídos em tecido conjuntivo Maduro denso (G). Foram identificadas pequenas colónias de hifas hialina dispersas irregularmente (H). Estas hifas foram septadas e ramificadas, com os ramos formando ângulos agudos. Ambas as apresentações da lesão foram consistentes com aspergilose. Coloração hematoxilina-eosina (A, B, C, E, F, E G) ou coloração Gomori-Grocott (D E H).

o caso 2 envolveu uma mulher de 68 anos que foi internada com perda auditiva esquerda e dor de cabeça hemicraniana. A sua história clínica revelou diabetes mellitus de tipo 2 não controlada e pressão arterial elevada. Nove meses antes da sua admissão, tinha experimentado microbiologicamente não documentada otite externa invasiva esquerda invasiva, invadindo o processo mastóide, que foi tratado por mastoidectomia e administração de ciprofloxacina durante 2 meses. Apesar do tratamento, a otalgia reapareceu, com orelha média esquerda progressiva, osteomielite temporal e mandibular e pachimeningite, conforme avaliado por ressonância magnética. Um primeiro cirúrgico biópsia do cavum, sem extenso desbridamento cirúrgico, não identificar qualquer agente infeccioso, mas uma segunda biópsia, realizada de 1 mês depois, mostrou um linfocítica infiltrado inflamatório e da cultura que surge a Candida albicans, que foi identificado em meio selectivo (BBL CHROMagar Candida; BD, Sparks, MD) e pelo rápido látex coagglutination apresentação de teste (Bichro-Látex Albicans; Fumouze Diagnóstico, Levallois-Perret, na França). Candida albicans foi susceptível in vitro ao fluconazol e voriconazol, com MICs de 0, 25 µg/ml e ≤0, 01 µg/ml, respectivamente, determinados pelo método de microdilução EUCAST. Embora o fluconazol tenha sido administrado durante 2 meses, os sintomas pioraram, com o início da paralisia laríngea esquerda recorrente. Um novo estudo de ressonância magnética revelou o crescimento das lesões anteriores e trombose lateral esquerda venosa e sinusal sigmóide, sem qualquer sinal de hipertensão intracraniana (Fig. 1B). O paciente foi então encaminhado para a nossa enfermaria. Além dos primeiros sintomas, o zumbido e a paralisia do palato mole esquerdo completaram a apresentação clínica. A análise do LCR mostrou um nível proteico elevado isolado de 0, 84 g / litro, e os resultados da cultura micológica do LCR permaneceram negativos. Os níveis séricos de CSF e de BDG foram inicialmente ligeiramente elevados a 93 e 118 pg/ml, respectivamente. Os resultados do teste de GM sérico e CSF permaneceram negativos. A cultura de tecido a partir de uma amostra de biópsia osteomeningeal cresceu Aspergillus flavus, que foi identificado com base em características morfológicas e sequenciação do gene β-tubulina. A tensão era suscetível ao itraconazol, com um MIC de 0,125 µg/ml, determinado pelo EUCAST microdilution método; os Microfones para anfotericina B e voriconazol foram de 0,25 µg/ml, que para posaconazol foi de 0,125 µg/ml, que para caspofungin foi de 0,5 µg/ml, e que para micafungina foi ≤0.008 µg/ml. Não foi realizado nenhum debridamento cirúrgico prolongado. A análise histopatológica revelou meningite crónica e osteomielite caracterizada por infiltração difusa de macrófagos, linfócitos e células plasmáticas. Gomori-Grocott staining revelou hifas septadas hialinas com ramificação de ângulo agudo (Fig. 2). Foi iniciada a terapêutica oral com voriconazol e anticoagulação. O nível plasmático mínimo do voriconazol foi inicialmente de 3, 05 mg/litro e depois foi ajustado para 2 mg / litro no contexto da colestase. Os sintomas melhoraram em 2 semanas. No entanto, a perda auditiva esquerda, hiperestesia retroauricular e zumbido ocasional persistiram. Após 6 meses, as lesões mostraram melhoria nos exames de ressonância magnética. As lesões dos tecidos moles diminuíram e a captação meningeal desapareceu, mas permaneceram sinais de osteomielite óssea temporal esquerda e trombose sinusal esquerda (Fig. 1B). O tratamento antifúngico foi interrompido após 18 meses. Um estudo de IRM realizado 6 meses após a interrupção do tratamento revelou lesões residuais.

estes dois casos enfatizam as dificuldades diagnósticas relativas à aspergilose meningeal e base do crânio na ausência de fatores de risco clássicos. Ambos os casos tiveram uma apresentação crônica e um longo atraso entre o início dos sinais clínicos e diagnóstico. A IA ocorre frequentemente com malignidades hematológicas, transplante de órgãos sólidos ou utilização prolongada de corticosteróides (1). Embora a insuficiência renal crónica que requeria hemodiálise estivesse associada a morte relacionada com os IA para um doente com cancro (4, 5), não é um factor de risco comum. No entanto, sabe-se que a insuficiência renal crónica conduz a um estado imunocomprometido, combinando desnutrição e insuficiência do sistema imunitário (5, 6). A Diabetes mellitus não é reconhecida como um factor de risco IA per se, embora a imunidade inata e a imunidade adaptativa sejam alteradas (1, 5, 7, 8). No entanto, a diabetes não controlada é um factor de risco para a otite invasiva fúngica (9-12) e foi a principal doença subjacente em três casos notificados de AI do SNC (13-15).

voriconazol é o tratamento de primeira linha para a IA, particularmente com localizações do SNC (16-18). Tem uma boa penetração na barreira hemato-encefálica e as suas concentrações no SNC excedem as concentrações inibitórias para Aspergillus spp. (19, 20). No entanto, a Sociedade de Doenças Infecciosas da América recomenda cirurgia em combinação com terapia antifúngica para osteomielite e lesões cerebrais. Apesar dos cursos crônicos em nossos casos, o voriconazol foi eficaz sem desbridamento cirúrgico, pelo menos em um ambiente não-metropênico.

CSF GM testing has a reported sensitivity of 80% for CNS IA (21, 22). No entanto, a sensibilidade varia muito de acordo com o tipo de amostra e a condição do paciente, dando mau desempenho entre os pacientes não-autropênicos (1). Embora os resultados dos testes de GM no soro e no LCR tenham permanecido negativos em ambos os casos, o BDG foi detectado em amostras de soro e LCR iniciais. Note-se que pelo menos uma amostra de soro positiva para a BDG é um critério microbiológico per se para o diagnóstico de doença fúngica invasiva provável (IFD) (23). Um estudo preliminar anterior demonstrou que foram encontradas concentrações médias de BDG no líquido cefalorraquidiano (CSF) de 383 pg/ml em três doentes com aspergilose do SNC (24, 25). Mais recentemente, durante um grande surto devastador de meningite fúngica iatrogênica, as concentrações de BDG no LCR variaram de 39 a 2.396 pg / ml, orientando o diagnóstico de meningite fúngica provável (26). Assim, BDG pode ser um biomarcador valioso no LCR para o diagnóstico de meningite de Aspergillus e/ou lesões cerebrais, especialmente entre os pacientes não-autropênicos.

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